Strategia przetrwania komórek rakowych pokonana dzięki nowemu podejściu
Niektóre nowotwory walczą z regularnymi terapiami, takimi jak chemioterapia lub radioterapia, ze względu na różne „strategie” przeżycia. Ale manipulując procesami komórkowymi, naukowcy znaleźli sposób na ominięcie jednego z mechanizmów samozachowawczych raka.
Autofagia - termin oznaczający „pożeranie siebie” w języku greckim - jest zwykle sposobem na utrzymanie porządku i funkcjonalności komórek.
Wynika to z faktu, że po uruchomieniu autofagii komórki rozkładają elementy, które nie są już przydatne i „przetwarzają” materiał do ponownego wykorzystania.
Wykazano, że proces ten ma złożone konsekwencje dla komórek rakowych; czasami pomaga je zniszczyć, ale innym razem pomaga im się rozwijać.
Jednym ze sposobów, w jaki komórki rakowe wykorzystują autofagię „we własnym interesie”, jest unikanie apoptozy, czyli śmierci komórki.
Apoptoza i autofagia opierają się na podobnych mechanizmach rozkładu materiału komórkowego, który nie jest już pomocny. Ale podczas gdy apoptoza prowadzi ten demontaż do końca, ostatecznie powodując śmierć komórki, w autofagii śmierć jest odkładana poprzez recykling części materiału komórkowego.
W wielu przypadkach naukowcy odkryli, że chemioterapia i radioterapia mogą zwiększać obecność autofagii w komórkach nowotworowych, co w rzeczywistości pozwala im wejść w tryb „przerwy”, który pomaga im uniknąć śmierci komórek i później wznowić ich aktywność.
Chociaż naukowcy badali znaczenie inhibitorów autofagii w promowaniu apoptozy, podstawowe mechanizmy, które umożliwiają wystąpienie śmierci komórki, gdy ten proces recyklingu jest zahamowany, pozostają niejasne.
Teraz naukowcy z University of Colorado Cancer Center w Aurora zaczęli odkrywać niektóre z tych mechanizmów, co pozwoliło im również opracować nową strategię omijania autofagii komórek nowotworowych i skuteczniejszego wywoływania ich śmierci.
Wyniki badania - którym kierował Andrew Thorburn - zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie Developmental Cell.
Autofagia jako „zawieszona animacja”
W nowym badaniu naukowcy wyjaśniają, że dotychczas tajemniczym związkiem między autofagią a apoptozą jest czynnik transkrypcyjny FOXO3a, który jest białkiem niosącym ze sobą „instrukcje” dotyczące tego, co powinno się odbywać na poziomie komórkowym.
„Problem”, mówi Thorburn, „jest taki: wiele terapii przeciwnowotworowych spycha komórki rakowe na skraj śmierci. Ale komórki używają autofagii, aby wejść w rodzaj zawieszonej animacji, zatrzymując się, ale nie umierając ”.
„Nie chcemy, aby komórki rakowe się zatrzymywały; chcemy, żeby umarli. Pokazujemy, że FOXO3a może stanowić różnicę między tymi dwoma wynikami ”.
Andrew Thorburn
Okazuje się, że FOXO3a odgrywa kluczową rolę w homeostazie komórkowej związanej z autofagią - czyli pomaga regulować ten proces. Co ciekawe, autofagia pomaga również regulować poziom tego czynnika transkrypcyjnego.
Innymi słowy, gdy obecność autofagii jest zwiększona, poziom FOXO3a spada, a gdy autofagia jest obniżona, wytwarzane jest więcej FOXO3a, tym samym przyspieszając proces recyklingu komórkowego. Oznacza to, że autofagia utrzymuje się na stałym poziomie, czasami pomimo działania leków chemioterapeutycznych.
Poprzednie badania przeprowadzone w laboratorium Thorburna ujawniły, że inne białko - znane jako PUMA - jest kluczowe w „informowaniu” komórek, kiedy mają ulec samozniszczeniu. Teraz Thorburn i zespół odkryli również, że FOXO3a może zwiększać ekspresję genu, który kieruje produkcją PUMA.
Krótko mówiąc, kiedy autofagia zostaje zahamowana, więcej FOXO3a jest produkowanych, a kiedy tak się dzieje, podwyższony poziom FOXO3a pomaga ponownie zwiększyć obecność autofagii w komórkach rakowych. Ale jednocześnie czynnik transkrypcyjny zwiększa obecność PUMA, która napędza śmierć komórki.
Mechanizm sugeruje terapię skojarzoną
Po tych odkryciach naukowcy byli zainteresowani sprawdzeniem, czy mogliby wykorzystać te mechanizmy do uczynienia komórek rakowych bardziej podatnymi na apoptozę. Ich strategia obejmowała stosowanie inhibitorów autofagii wraz z lekiem hamującym rozwój nowotworów o nazwie Nutlin.
Chociaż wiadomo, że lek hamuje wzrost komórek rakowych, nie był on powiązany z wywoływaniem śmierci komórek. Dlatego naukowcy chcieli się dowiedzieć, czy łącząc go z inhibitorami autofagii, apoptoza byłaby skuteczniej stymulowana.
Powodem, dla którego Thorburn i współpracownicy zdecydowali się przetestować obie terapie wspólnie, jest to, że wiadomo, że zarówno hamowanie autofagii, jak i Nutlin zwiększają produkcję PUMA, chociaż robią to przez niezależne kanały: odpowiednio FOXO3a i czynnik transkrypcyjny znany jako p53.
„Chcieliśmy zobaczyć”, mówi pierwszy autor Brent Fitzwalter, „czy te dwie rzeczy razem - Nutlin wraz z zahamowaniem autofagii - zwiększą PUMA po przekroczeniu punktu zahamowania wzrostu i do rzeczywistej śmierci komórki”.
Po przeanalizowaniu serii testów przeprowadzonych na kulturach komórkowych i mysich modelach guzów nowotworowych, naukowcy byli zachwyceni, widząc, że ta strategia zadziałała tak, jak mieli nadzieję.
„[Rezultat] był taki, że zamieniliśmy lek, który może spowolnić wzrost guza, ale nie może zabić komórek rakowych, w taki, który teraz zabija komórki”.
Andrew Thorburn
Naukowcy dodają, że odkrycia te mogą stanowić podstawę przyszłych badań klinicznych poddających tę kombinowaną terapię testom, aby potwierdzić ich działanie.
