Mikroby jelitowe mogą pobudzić układ odpornościowy do ataku na raka
Światowe badanie zidentyfikowało bakterie jelitowe, które mogą wzmocnić zdolność układu odpornościowego do walki z guzami. Odkrycie powinno pomóc ulepszyć i spersonalizować metody immunoterapii raka.
Immunoterapia to ogólne określenie na terapie, które zwiększają zdolność organizmu do zwalczania chorób.
W jednym z takich leków stosuje się leki zwane inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego.
Blokują one białka wytwarzane przez komórki rakowe i chronią je przed atakiem komórek odpornościowych.
Jednak nie wszystkie przypadki raka reagują na leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, a leki mogą również powodować poważne skutki uboczne.
Nowa Nature Communications badanie ujawnia informacje, które powinny pomóc w określeniu, które osoby z największym prawdopodobieństwem skorzystają na leczeniu inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.
Informacje dotyczą mechanizmów molekularnych, za pośrednictwem których bakterie jelitowe oddziałują z układem odpornościowym, wpływając na jego zdolność do walki z rakiem.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute w La Jolla w Kalifornii kierował dużym międzynarodowym zespołem, który pracował nad badaniem, które obejmowało również współpracę z trzema szpitalami.
Bakterie jelitowe, układ odpornościowy i czerniak
Thomas Gajewski jest profesorem immunoterapii raka na University of Chicago, IL i nie brał udziału w badaniu. Opisuje to jako „ważny krok” w kierunku zwiększenia „liczby osób korzystających z immunoterapii”.
Badacze zidentyfikowali 11 szczepów bakterii jelitowych, których interakcja z układem odpornościowym pomogła spowolnić wzrost guzów czerniaka u myszy.
Ponadto zwrócili uwagę na ścieżkę sygnalizacyjną zwaną odpowiedzią niepofałdowanego białka (UPR) jako główne ogniwo między bakteriami jelitowymi a zdolnością układu odpornościowego do zwalczania nowotworów.
UPR jest procesem komórkowym, który pomaga utrzymać populacje białek stabilne i zdrowe, usuwając te, które stres komórkowy spowodował nieprawidłowe fałdowanie.
Badacze odkryli, że aktywność UPR była niższa u osób z czerniakiem, u których rak reaguje na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego.
Sugerują, że podkreśla to aktywność UPR jako potencjalnego markera wyboru osób z czerniakiem, które z większym prawdopodobieństwem skorzystają z immunologicznej terapii punktowej.
„Te wyniki”, mówi starszy autor badania Ze'ev Ronai, profesor w Sanford Burnham Prebys, „[…] identyfikują zbiór szczepów bakteryjnych, które mogą włączyć odporność przeciwnowotworową i biomarkery, które można wykorzystać do stratyfikacji osób z czerniakiem w celu leczenia z wybranymi inhibitorami punktów kontrolnych ”.
Potrzeba ulepszenia terapii inhibitorem punktów kontrolnych
Chociaż czerniak jest znacznie rzadszy niż większość typów raka skóry, najprawdopodobniej zaatakuje pobliską tkankę i rozprzestrzeni się na inne miejsca w ciele. Jego tendencja do rozprzestrzeniania się sprawia, że czerniak jest poważnym i potencjalnie zagrażającym życiu nowotworem.
Według American Cancer Society (ACS) czerniak jest odpowiedzialny za około 1 procent wszystkich przypadków raka skóry, ale jest odpowiedzialny za większość zgonów z powodu raka skóry w Stanach Zjednoczonych.
ACS szacuje, że w 2019 roku około 96,480 osób dowie się, że ma czerniaka, a 7230 osób umrze na raka skóry w USA.
Leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego miało dramatyczny wpływ na poprawę wskaźników przeżycia u osób z czerniakiem, ale po rozprzestrzenieniu się raka nadal istnieje wysokie ryzyko śmierci.
Nawet jeśli lekarze łączą terapię immunologiczną z innymi terapiami, działają one tylko w około połowie wszystkich przypadków. Ponadto osoby z rakiem reagującym mogą nadal doświadczać reakcji autoimmunologicznych, ograniczonego czasu trwania odpowiedzi, a nawet oporności na terapię.
Niedawne badanie stanowi coraz więcej dowodów na to, że drobnoustroje jelitowe mogą wpływać na skuteczność immunoterapii. Wcześniejsze badania wykazały na przykład, że niektóre szczepy bakterii jelitowych mogą zwiększyć skuteczność leczenia, podczas gdy niektóre antybiotyki i probiotyki mogą ją zmniejszyć.
Przydatny model myszy
W swoich badaniach prof. Ronai i jego współpracownicy wykorzystali myszy pozbawione białka RING finger 5 (RNF5), które pomaga komórkom usunąć nieprawidłowo sfałdowane białka.
Odkryli, że te myszy mogą zatrzymać wzrost guza czerniaka, o ile ich układ odpornościowy i populacje drobnoustrojów jelitowych są zdrowe i nienaruszone.
Jednakże, jeśli umieścili myszy pozbawione RNF5 z myszami, którym nie brakowało białka lub jeśli leczono je antybiotykami, zwierzęta utraciły zdolność zwalczania nowotworów czerniaka. To wykazało, że drobnoustroje jelitowe odegrały kluczową rolę w przeciwnowotworowej obronie immunologicznej.
Dalsze badania ujawniły udział kilku elementów układu odpornościowego w jelitach, a zmniejszenie UPR w komórkach odpornościowych i jelitowych wystarczyło do aktywacji komórek odpornościowych.
Korzystając z zaawansowanych technik, zespół zauważył, że myszy z wyciszonym RNF5 miały większe populacje 11 szczepów bakterii. Kiedy przeszczepili te szczepy myszom wolnym od zarazków, które nie miały bakterii jelitowych, wywołali odpowiedź przeciwnowotworową i zmniejszyli wzrost guza czerniaka.
W końcowym zestawie testów zespół potwierdził wyniki na próbkach tkanek od trzech oddzielnych grup osób z czerniakiem, które następnie otrzymały leczenie inhibitorami punktów kontrolnych.
Testy te ujawniły, że odpowiedź na leczenie korelowała z poziomem składników UPR, co sugeruje, że mogą one służyć jako potencjalne biomarkery do przewidywania, kto najprawdopodobniej odniesie korzyści z immunoterapii.
Naukowcy planują teraz zidentyfikować cząsteczki przeciwnowotworowe wytwarzane przez bakterie jelitowe.Następnie zamierzają przetestować przeciwnowotworowe właściwości cząsteczek i dowiedzieć się, które probiotyki mogą zwiększyć ich skuteczność u osób z czerniakiem.
Prof. Ronai mówi, że jest też inny kąt, który chcieliby zbadać. Podczas badania zauważyli, że myszy pozbawione RNF5 były bardziej podatne na zapalenie jelit. Jest to również efekt uboczny w niektórych terapiach punktów kontrolnych.
Być może zespół mógłby użyć „tego potężnego modelu”, dodaje, aby dowiedzieć się, jak naprawić „równowagę między autoimmunizacją a odpornością przeciwnowotworową”, aby pomóc większej liczbie osób skorzystać z immunoterapii.
„Nasze badanie ustanawia formalne powiązanie między mikrobiomem a odpornością przeciwnowotworową i wskazuje na rolę UPR w tym procesie, odpowiadając na długo poszukiwane pytanie w tej dziedzinie”.
Prof. Ze’ev Ronai
