Jak możemy stworzyć lepsze leki na raka? Badanie rzuca światło
Badania opublikowane w Biologia chemiczna komórek wykorzystuje nową metodę, aby rzucić światło na to, jak leki wiążą się z nowym celem rakowym.
Zabijanie komórek nie jest trudne. Jednak zabijanie komórek rakowych, pozostawiając zdrowe komórki w stanie nienaruszonym, to inna sprawa.
Trwają poszukiwania leków przeciwnowotworowych, które specyficznie wyłączają enzymy, które pozwalają komórkom nowotworowym przetrwać, ale nie powodują spustoszenia w zdrowych tkankach.
Naukowcy z Uniwersytetu w Uppsali i Instytutu Karolinska w Sztokholmie, zarówno w Szwecji, jak i współpracownicy z Uniwersytetu Oksfordzkiego w Wielkiej Brytanii, mogli właśnie tego dokonać, opracowując nową technikę, która pokazuje, w jaki sposób leki hamują nową dehydrogenazę dihydroorotanową docelową raka ( DHODH).
Dr Michael Landreh - adiunkt w Zakładzie Mikrobiologii, Biologii Nowotworów i Komórek Instytutu Karolinska - opowiadał Wiadomości medyczne dzisiaj o badaniach zespołu.
„Możliwość wybiórczego zabijania komórek rakowych, pozostawiając zdrową tkankę nietkniętą, została niedawno odkryta przez laboratorium Sonia Lain [… w] Karolinksa Institute, które zidentyfikowało inhibitory DHODH w obiektywnym badaniu przesiewowym […] pod kątem szerokiego działania przeciwnowotworowego” - powiedział.
Jednak badanie, które leki skutecznie wyłączają białka związane z błoną, takie jak DHODH, jest technicznie bardzo trudne. Zespół musiał opracować nową technikę, aby pokonać te trudności.
Chemia i symulacja komputerowa
DHODH to enzym znajdujący się w błonach mitochondriów, które są siłą napędową komórek. Tutaj bierze udział w syntezie nowych bloków budulcowych DNA, kodu genetycznego. Ten proces jest niezbędny do podziału komórek i wykazano, że jego wyłączenie skutecznie zabija komórki raka piersi.
Dzięki zastosowaniu techniki chemicznej zwanej natywną spektrometrią mas, zespół badawczy mógł określić, które cząsteczki wiążą się z DHODH.
Naukowcy często testują nowe związki leków na enzymach po ich wyizolowaniu z komórek. Jednak błony komórkowe zawierają różnorodny zestaw lipidów - lub cząsteczek tłuszczu - więc prof. Landreh i jego współpracownicy badali DHODH w połączeniu z lipidami z mitochondriów.
Odkrycia zespołu pokazują, że potencjalny brekinarny lek przeciwnowotworowy znacznie silniej hamuje DHODH w obecności lipidów.
„Ku naszemu zdziwieniu zauważyliśmy, że jeden lek wydawał się lepiej wiązać z enzymem, gdy obecne były cząsteczki podobne do lipidów” - mówi prof. Landreh.
Następnie dr Erik Marklund - z Wydziału Chemii Uniwersytetu w Uppsali - i jego zespół wykorzystał symulacje dynamiki molekularnej, aby pokazać, jak zachodzą te interakcje między DHODH, lipidami i brekinarem.
Lek naśladuje naturalny substrat
Koenzym Q10 aktywuje DHODH. Analiza Marklunda wykazała, jak Q10 wiąże się z DHODH: lipidy są potrzebne do stabilizacji interakcji między dwoma partnerami.
„Nasze symulacje pokazują, że enzym wykorzystuje kilka lipidów jako kotwice w błonie. Podczas wiązania się z tymi lipidami niewielka część enzymu zwija się w adapter, który umożliwia enzymowi wyciągnięcie naturalnego substratu z błony ”- wyjaśnia Marklund.
„Wydaje się, że lek, ponieważ wiąże się w tym samym miejscu, wykorzystuje ten sam mechanizm” - dodaje.
W artykule ponadto zaleca, aby inhibitory DHODH były zaprojektowane tak, aby w szczególności wykorzystać tę interakcję między enzymem a lipidami.
Komentując wpływ badań, współautor, prof. Sir David Lane z Instytutu Karolinska, mówi: „Badanie pomaga wyjaśnić, dlaczego niektóre leki inaczej wiążą się z izolowanymi białkami i białkami znajdującymi się w komórkach”.
„Badając natywne struktury i mechanizmy celów rakowych, może stać się możliwe wykorzystanie ich najbardziej charakterystycznych cech do projektowania nowych, bardziej selektywnych terapii”.
Prof. Sir David Lane
W jaki sposób zespół planuje wykorzystać to odkrycie w walce z rakiem?
„Grupa zamierza teraz wykorzystać specyficzną zdolność DHODH do wiązania błon, aby lepiej dostosować ich inhibitory, aby umożliwić bardziej specyficzne hamowanie enzymu w komórkach rakowych”. Prof. Landreh powiedział MNT.
