Jak zniszczenie promotora guza może doprowadzić do nowych metod leczenia raka
Naukowcy złamali mechanizm komórkowy, który napędza powstawanie guzów w większości rodzajów raka. To odkrycie może doprowadzić do bardzo potrzebnych nowych terapii raka, w tym trudnego do leczenia potrójnie ujemnego raka piersi.
Odkrycie dotyczy aktywności molekularnej białka supresorowego guza p53. Białko to znajduje się wewnątrz jądra komórki i chroni DNA komórki przed stresem. Z tego powodu zyskał przydomek „strażnik genomu”.
Jednak zmutowane formy p53, które są powszechne w raku, zachowują się inaczej niż zwykłe p53. Zamiast chronić komórkę, mogą mieć właściwości onkogenne lub sprzyjające rozwojowi nowotworów i stać się aktywnymi czynnikami wywołującymi raka.
Wcześniejsze badania wykazały już, że mutacje p53 są bardziej stabilne niż ich niezmutowane odpowiedniki i mogą się kumulować, dopóki nie zaćmią ich w jądrze. Jednak mechanizm odpowiedzialny za stabilność mutacji p53 pozostał niejasny.
Teraz naukowcy ze Szkoły Medycyny i Zdrowia Publicznego na Uniwersytecie Wisconsin-Madison nie wybrali mechanizmu stabilizującego i sugerują, że stanowi on obiecujący cel dla nowych metod leczenia raka. Ich odkrycia zostały przedstawione w czasopiśmie Nature Cell Biology.
Proces stabilizacji obejmuje dwie cząsteczki: enzym PIPK1-alfa i jego „przekaźnik lipidowy” PIP2. Wydaje się, że między nimi regulują funkcję p53.
„Chociaż p53 jest jednym z najczęściej zmutowanych genów w raku”, mówi współprowadzący badacz i autor badań Vincent L. Cryns, profesor medycyny, „nadal nie mamy żadnych leków, które są skierowane przeciwko p53”.
„Guardian of the genome”
Białko p53 chroni genom na kilka sposobów. Wewnątrz jądra wiąże się z DNA. Kiedy światło ultrafioletowe, promieniowanie, chemikalia lub inne czynniki uszkadzają DNA, p53 decyduje, czy naprawić uszkodzenie, czy też nakazać komórce samozniszczenie.
Jeśli zdecydujesz się naprawić DNA, p53 wyzwala inne geny, aby rozpocząć ten proces. Jeśli DNA jest nie do naprawienia, p53 zatrzymuje podział komórki i wysyła sygnał do rozpoczęcia apoptozy, która jest rodzajem zaprogramowanej śmierci komórki.
W ten sposób niezmutowany p53 zapobiega podziałowi i potencjalnemu rozwojowi komórek z uszkodzonym DNA w guzy nowotworowe.
Jednak wiele zmutowanych form p53 obejmuje zmianę pojedynczego bloku budulcowego lub aminokwasu w cząsteczce białka, co zapobiega zatrzymaniu replikacji komórek z uszkodzonym DNA.
Korzystając z szeregu kultur komórkowych, zespół odpowiedzialny za nowe badanie odkrył, że enzym PIPK1-alfa łączy się z p53, tworząc PIP2, gdy komórki stają się stresowane z powodu uszkodzenia DNA lub innej przyczyny.
PIP2 również silnie wiąże się z p53 i powoduje, że białko łączy się z „małymi białkami szoku cieplnego”. To właśnie ten związek z białkami szoku cieplnego stabilizuje zmutowany p53 i umożliwia mu promowanie raka.
„Małe białka szoku cieplnego są naprawdę dobre w stabilizacji białek” - wyjaśnia prof. Cryns.
„W naszym przypadku ich wiązanie się ze zmutowanym p53 prawdopodobnie ułatwia jego działania promujące raka, coś, co aktywnie badamy” - dodaje.
Celowanie w p53 w celu walki z rakiem
Naukowcy byli zaskoczeni odkryciem PIPK1-alfa i PIP2 w jądrach komórek, ponieważ te dwie cząsteczki mają tendencję do występowania tylko w ścianach komórkowych.
Odkryli również, że przerwanie szlaku PIP2 zapobiegło gromadzeniu się zmutowanego p53, skutecznie powstrzymując go przed promowaniem rozwoju guza.
Zespół sugeruje, że pozbycie się zmutowanego p53 może być potężnym sposobem walki z rakiem, w którym jest głównym motorem.
Może to być obiecująca droga do odkrywania leków do leczenia potrójnie ujemnego raka piersi, agresywnego typu, który z natury ma niewiele innych czynników wpływających na leki.
Naukowcy już szukają związków, które blokują PIPK1-alfa i mogą stać się kandydatami na leki do leczenia nowotworów ze zmutowanym p53.
„Nasze odkrycie tego nowego kompleksu molekularnego wskazuje na kilka różnych sposobów kierowania p53 do zniszczenia, w tym blokowania [PIPK1-alfa] lub innych cząsteczek, które wiążą się z p53”.
Prof. Vincent L. Cryns
