Naukowcy odkrywają nową kombinację leków, aby rzucić wyzwanie rakowi
Naukowcy odkryli, że konkretna kombinacja leków może mieć bardziej znaczący wpływ na czerniaka, typ raka, który zwykle występuje w skórze, niż inne leki.
Według ostatnich badań jednym z najlepszych sposobów blokowania czerniaka jest podawanie inhibitorów kinaz białkowych, które zapobiegają działaniu niektórych wyspecjalizowanych enzymów.
Główną wadą leczenia osób z tym typem raka inhibitorami kinaz białkowych jest to, że często nabywają oni oporności na leki, co czyni je nieskutecznymi.
Jednak naukowcy z Massachusetts Institute of Technology w Cambridge uważają, że być może znaleźli sposób na zwiększenie działania inhibitorów kinaz białkowych i zapobieżenie oporności na nie.
Specjaliści sugerują, że połączenie inhibitorów kinaz białkowych z lekami rybonukleazowymi może poprawić leczenie czerniaka.
Rybonukleazy mogą „rozplątywać” RNA, cząsteczkę, która pomaga kodować i dekodować geny, a także regulować ekspresję genów. Stworzyli także „tarczę” przed wirusowym RNA, które jest materiałem genetycznym niektórych agresywnych wirusów.
„Odkryliśmy, że ten lek rybonukleazowy może być korzystnie sparowany z innymi chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, i nie tylko to, parowanie miało logiczny sens w odniesieniu do leżącej u podstaw biochemii” - wyjaśnia prof. Ronald Raines, główny autor nowego badania.
Naukowcy donoszą o swoich odkryciach w bieżącym numerze Molecular Cancer Therapeutics dziennik.
Wymyśla nowy lek
Prof. Raines i naukowcy pracujący w jego laboratorium badają rybonukleazy od około 20 lat, mając na celu stworzenie nowego leku przeciwnowotworowego.
W tym samym czasie zespół badawczy badał również „inhibitor rybonukleazy”, czyli białko blokujące rybonukleazy. Białka te negatywnie wpływają na komórki, jeśli ich aktywność nie jest ograniczona.
Inhibitor rybonukleazy związany z rybonukleazą miał okres półtrwania (pomiar tego, jak długo substancja może utrzymać swoją aktywność) wynoszący co najmniej 3 miesiące - wyjaśnia prof. Raines.
„Oznacza to, że jeśli rybonukleaza zaatakuje komórki, istnieje niewiarygodny system obronny” - dodaje.
Aby stworzyć rybonukleazę przeciwnowotworową, którą mogliby przetestować w próbach, naukowcy zmienili rybonukleazę tak, aby jej inhibitory wiązały się z nią mniej ściśle, dając związanym cząsteczkom okres półtrwania wynoszący zaledwie kilka sekund.
Zespół wyjaśnia, że w badaniu klinicznym I fazy lek rybonukleaza z powodzeniem ustabilizował raka u około 20 procent uczestników.
„Przypadkowe przecięcie się 2 strategii”
W obecnym badaniu naukowcy zdecydowali się opracować inhibitor rybonukleazy w ludzkich komórkach, a nie w Escherichia coli (E coli), co było ich podejściem do tego momentu.
Naukowcy odkryli, że ta wersja może ustanowić wiązania, które byłyby 100 razy silniejsze niż wytwarzane inhibitory E coli, chociaż białka były strukturalnie identyczne.
Kiedy badali, dlaczego inhibitory rybonukleazy wytwarzane w ludzkich komórkach tworzyły tak ścisłe wiązania, badacze odkryli, że mają dodatkowe grupy fosforanowe, które przyłączają się w procesie znanym jako „fosforylacja” i który wydawał się nadawać im dodatkową siłę.
Co więcej, fosforylacja nastąpiła dzięki działaniu kinaz białkowych, które stanowią część szlaku sygnałowego zwanego „ERK”, który również jest nadaktywny w wielu komórkach nowotworowych.
Dwa inhibitory kinaz białkowych stosowane w leczeniu czerniaka - trametynib i dabrafenib - mogą blokować ten szlak. Obserwacje te pozwoliły naukowcom znaleźć związek między rybonukleazami i kinazami białkowymi, co sugeruje nową, podwójną linię ataku na raka.
„Było to przypadkowe skrzyżowanie dwóch różnych strategii, ponieważ doszliśmy do wniosku, że gdybyśmy mogli użyć tych leków do powstrzymania fosforylacji inhibitora rybonukleazy, to moglibyśmy sprawić, że rybonukleazy byłyby silniejsze w zabijaniu komórek rakowych”.
Prof. Ronald Raines
Obiecujące nowe podejście
Testując tę hipotezę w ludzkich komórkach czerniaka, naukowcy odkryli, że są na właściwej drodze. Połączenie inhibitorów kinazy i rybonukleazy było bardziej skuteczne przeciwko komórkom rakowym, a naukowcy podawali je w niższych stężeniach.
Inhibitor kinazy zatrzymał fosforylację rybonukleazy, zarówno ułatwiając jej działanie przeciwko RNA, jak i czyniąc ją mniej potencjalnie szkodliwą dla zdrowia komórek.
Ostatecznie badacze zamierzają przetestować to podejście u osób z rakiem, mając nadzieję, że nowa kombinacja leków zapobiegnie oporności nowotworów na leczenie. Pierwszym krokiem będzie jednak przetestowanie kombinacji w modelu myszy.
Zespół zmodyfikował również genetycznie grupę myszy, które nie wytwarzają rybonukleaz. Ich celem jest wykorzystanie myszy, aby lepiej zrozumieć, jak naturalnie działają rybonukleazy.
„Mamy nadzieję, że uda nam się zbadać relacje z niektórymi z wielu firm farmaceutycznych, które opracowują inhibitory szlaku ERK, aby połączyć siły i stosować nasz lek rybonukleazowy w połączeniu z inhibitorami kinaz” - mówi prof. Raines.
