NAUKOWCY ODKRYWAJĄ POTENCJAŁ PRZECIWSTARZENIOWY STAREGO LEKU

Trwają badania kliniczne w celu sprawdzenia, czy rapamycyna, lek, który od dziesięcioleci służył jako supresor odporności, może również leczyć raka i neurodegenerację. Naukowcy są również zainteresowani zbadaniem jego właściwości przeciwstarzeniowych.

Naukowcy mogli odkryć korzyści przeciwstarzeniowe i neuroprotekcyjne w istniejącym leku immunosupresyjnym.

Rapamycyna zawdzięcza swoją nazwę Rapa Nui, natywnemu określeniu Wyspy Wielkanocnej. W latach 60. naukowcy udali się na wyspę w poszukiwaniu nowych środków przeciwdrobnoustrojowych. Odkryli, że gleba wyspy zawiera bakterie zawierające „związek o niezwykłych właściwościach przeciwgrzybiczych, immunosupresyjnych i przeciwnowotworowych”.

Od wielu lat naukowcy uważali, że rapamycyna wywiera większość swojego działania poprzez blokowanie odpowiednio nazwanego mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR). Jednak podejrzewali również, że lek może działać nie tylko przez ten szlak sygnalizacji komórkowej.

Teraz, odkrywając drugi cel komórkowy dla rapamycyny, ostatnie badanie dostarcza cennych informacji na temat potencjału leku jako neuroprotekcyjnego i przeciwstarzeniowego środka.

Drugim celem jest białko zwane przejściowym potencjałem receptora mukolipina 1 (TRPML1). Wydaje się, że celowanie w TRPML1 pobudza proces recyklingu, który zapobiega zatykaniu się komórek odpadami i wadliwymi białkami.

Nagromadzenie wadliwych białek w komórkach jest cechą starzenia. Jest również znakiem rozpoznawczym choroby Alzheimera, Parkinsona i innych chorób neurodegeneracyjnych.

Badanie jest dziełem naukowców z University of Michigan w Ann Arbor i Zhejiang University of Technology w Chinach. Niedawno donoszą o swoich odkryciach PLOS Biology papier.

Głównym badaczem jest Haoxing Xu, który nadzoruje laboratorium na Wydziale Biologii Molekularnej, Komórkowej i Rozwojowej Uniwersytetu Michigan.

„Identyfikacja nowego celu rapamycyny daje wgląd w opracowanie nowej generacji rapamycyny, która będzie miała bardziej specyficzny wpływ na choroby neurodegeneracyjne” - mówi współautor badania Wei Chen, który pracuje w laboratorium Xu.

Rapamycyna i autofagia

Od czasu odkrycia rapamycyny jej różne zastosowania jako supresora odporności rozszerzyły się, od zapobiegania odrzucaniu przeszczepów narządów przez układ odpornościowy, do powlekania stentów podtrzymujących otwarte tętnice wieńcowe.

Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła również kilka pochodnych rapamycyny, zwanych „rapalogami”, do badań klinicznych w celu oceny ich skuteczności w zwalczaniu komórek rakowych i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto badania na ssakach, muchach i innych organizmach wykazały, że rapamycyna może wydłużyć życie.

Kiedy rapamycyna blokuje mTOR, zatrzymuje wzrost komórek. Dlatego twórców leków interesuje jego potencjał jako środka przeciwnowotworowego, ponieważ niekontrolowany wzrost komórek jest podstawową cechą raka.

Jednak blokowanie mTOR również uruchamia autofagię. Autofagia to kolejny proces komórkowy, który usuwa i poddaje recyklingowi uszkodzone składniki komórek i białka, które mają niewłaściwy kształt i nie działają prawidłowo.

Autofagia zależy od komór recyklingu komórek zwanych lizosomami, które rozkładają odpady na molekularne elementy budulcowe, które komórka może ponownie wykorzystać.

„Główną funkcją lizosomu jest utrzymanie zdrowego stanu komórki, ponieważ degraduje on szkodliwe substancje w komórce” - wyjaśnia współautor badania, Xiaoli Zhang, który również pracuje w laboratorium Xu.

„W warunkach stresowych”, dodaje, „autofagia może prowadzić do […] przeżycia komórek poprzez degradację składników dysfunkcyjnych i dostarczanie elementów budulcowych komórek, takich jak aminokwasy i lipidy”.

TRPML1 i lizosomy

TRPML1 to białko, które znajduje się na powierzchni lizosomów i działa jako kanał dla jonów wapnia. Przekazuje sygnały sterujące funkcją lizosomów.

Zespół użył „lizosomalnego zacisku łatkowego” do zbadania roli TRPML1. Ta wysoce wyrafinowana technika pozwala badaczom obserwować działanie kanału. W swoich badaniach zespół wykorzystał kultury komórek ssaków i ludzi.

Korzystając z patch clamp, zespół mógł wykazać, że rapamycyna była w stanie otworzyć kanał TRPML1 w lizosomach komórek niezależnie od mTOR. Nie miało znaczenia, czy mTOR był aktywny, czy nieaktywny; efekt był taki sam.

Naukowcy odkryli również, że rapamycyna nie może wywołać autofagii w komórkach pozbawionych TRPML1. To pokazało, że rapamycyna potrzebowała TRPML1 do wzmocnienia autofagii.

Autorzy konkludują, że „identyfikacja TRPML1 jako dodatkowego celu [rapamycyny], niezależnego od mTOR, może prowadzić do lepszego mechanistycznego zrozumienia wpływu [rapamycyny] na klirens komórkowy”.

„Uważamy, że lizosomalny TRPML1 może znacząco przyczynić się do neuroprotekcyjnego i przeciwdziałającego starzeniu działania rapamycyny” - mówi Chen.