Rozpad transportu w komórkach mózgowych może prowadzić do choroby Alzheimera i Parkinsona
Po zbadaniu tego procesu u myszy i much naukowcy sugerują, że niepowodzenie w transporcie maszyn molekularnych, które rozkładają białka w komórkach, może leżeć u podstaw chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona.
Wadliwe mechanizmy transportu w komórkach nerwowych mogą prowadzić do neurodegeneracji w chorobie Alzheimera lub Parkinsona.Zdolność do rozbijania białek, które są uszkodzone, mają zły kształt lub nadwyżkę wymagań, to kluczowa funkcja w żywych komórkach. Ten proces zachodzi w określonych miejscach w komórce.
Niektóre z tych lokalizacji mogą znajdować się dalej niż 1 metr od ciała komórki w neuronach lub komórkach nerwowych, ponieważ leżą wzdłuż ich aksonów, które są długimi cienkimi włóknami, które łączą je z innymi neuronami.
Komórki wykorzystują złożone maszyny molekularne zwane proteasomami do rozkładania białek w określonych miejscach ich aktywności.
Jedną z cech charakterystycznych chorób neurodegeneracyjnych jest nagromadzenie się białek, które nie uległy rozkładowi.
Przykłady obejmują nagromadzenie beta-amyloidu w chorobie Alzheimera i alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona.
W miarę gromadzenia się niezdegradowanych białek przyklejają się one do siebie i innych substancji, zatykając komórki mózgowe i zakłócając ich funkcję. Komórki w końcu przestają działać i umierają.
Awaria transportu
Nowe badania, przeprowadzone przez naukowców z Rockefeller University w Nowym Jorku, potwierdzają pogląd, że niepowodzenie w transporcie proteasomów może być przyczyną gromadzenia się białek, które występuje w chorobach neurodegeneracyjnych.
Naukowcy przedstawiają swoje odkrycia w dwóch ostatnich artykułach - jedna na Developmental Cell a drugi w PNAS.
„To pierwsze badanie, w którym odkryto mechanizm, dzięki któremu proteasomy są przenoszone do zakończeń nerwowych, aby wykonać swoją pracę” - mówi prof. Hermann Steller, główny autor obu badań.
„Zakłócenie tego mechanizmu”, dodaje, „pociąga za sobą poważne konsekwencje dla funkcji i długoterminowego przeżycia komórek nerwowych”.
W pierwszym badaniu on i jego koledzy badali proteasomy u muszek owocówek i myszy. Tam odkryli, że białkowy inhibitor proteasomu 31 (PI31) jest niezbędny do transportu proteasomów w aksonach neuronów.
Wydaje się, że PI31 pomaga proteasomom łączyć się z molekularnymi silnikami, które je przenoszą, a także promuje ruch tych silników. Bez PI31 ustaje transport proteasomów.
Manipulacja genami rzuca więcej światła
W drugim badaniu naukowcy dokładniej zbadali PI31, manipulując jego genem.
Skonstruowali myszy z ciszą PI31 geny w dwóch typach komórek mózgowych, które mają długie aksony.
Przy wyłączonym genie komórki te nie mogły wytwarzać białka PI31 i transportować proteasomy.
Naukowcy zobaczyli, jak doprowadziło to do nagromadzenia się nieprawidłowych białek na końcach długich aksonów, czyli „dystalnych końców neuronów”.
Zauważyli również, że neurony z brakującym PI31 wyglądały dziwnie.
„Wady strukturalne” były szczególnie widoczne w odgałęzieniach aksonów i synapsach, które tworzą połączenia między neuronami.
„Warto zauważyć, że te zmiany strukturalne stawały się coraz poważniejsze wraz z wiekiem” - zauważa prof. Steller.
Wyjaśnia, że kiedy obserwowali myszy z tymi wadami, przypomniało im to o „poważnych wadach behawioralnych i anatomicznych, które obserwujemy w niektórych chorobach neurogeneracyjnych człowieka”.
Potencjał nowych metod leczenia
Naukowcy są przekonani, że ich odkrycia przyczynią się do poszerzenia wiedzy na temat roli PI31 w chorobach neurodegeneracyjnych.
Na przykład istnieje ciężki typ choroby Parkinsona, który pojawia się wcześniej w życiu niż inne typy z powodu mutacji w PARK15 gen.
Naukowcy zaproponowali to, ponieważ PARK15 oddziałuje z PI31, jego przerwanie może zakłócać aktywność proteasomu.
Naukowcy badają już, jak wykorzystać PI31 i cząsteczki, z którymi oddziałuje, jako cele dla leków.
Mają nadzieję, że może to doprowadzić do leczenia, które interweniuje na wczesnym etapie procesu chorobowego, ponieważ PI31 jest aktywny podczas wczesnego tworzenia komórek nerwowych.
Inną ścieżką, którą szukają, jest ponowne zatrzymanie transportu proteasomów.
Chociaż nowe badania koncentrują się na mechanizmach gromadzenia się białek, prof. Steller nie uważa, że jest to pierwotna przyczyna, ale raczej objaw czegoś większego, co się dzieje.
„Nasza praca sugeruje, że tak naprawdę zaczyna się od lokalnego defektu proteasomów, co powoduje niepowodzenie w degradacji białek, które są kluczowe dla funkcjonowania nerwów”.
Prof. Hermann Steller