Agresywny rak mózgu: dlaczego immunoterapia zawodzi?
Nowe badania, które teraz pojawiają się w czasopiśmie Nature Medicine zbadali guzy glejaka wielopostaciowego, a wyniki przybliżają naukowców do zrozumienia, dlaczego ta postać raka mózgu nie reaguje tak dobrze na immunoterapię, jak inne nowotwory.
Immunoterapia to rodzaj leczenia, który ma na celu wzmocnienie układu odpornościowego w walce z rakiem.
Terapia okazała się bardzo skuteczna w przypadku różnych agresywnych nowotworów, takich jak potrójnie ujemny rak piersi.
Jednak immunoterapia faktycznie pomaga mniej niż 1 na 10 osób z glejakiem.
Jest to forma raka mózgu z medianą perspektyw wynoszącą zaledwie 15–18 miesięcy.
Dlaczego więc immunoterapia nie działa tak skutecznie w przypadku tych guzów? Zespół naukowców pod kierownictwem dr Raula Rabadana. - profesor biologii systemów i informatyki biomedycznej na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons w Nowym Jorku, NY - postanowił to zbadać.
Rola białka PD-1 w raku
Jak wyjaśniają naukowcy, rak czasami blokuje aktywność układu odpornościowego, wpływając na białko zwane PD-1.
PD-1 jest obecny na komórkach odpornościowych zwanych komórkami T. Tam pomaga zapewnić, że układ odpornościowy nie przesadzi ze swoją reakcją, gdy zareaguje na zagrożenia. Kiedy PD-1 wiąże się z innym białkiem zwanym PD-L1, powstrzymuje limfocyty T przed atakowaniem innych komórek - w tym komórek nowotworowych.
Tak więc niektóre leki immunoterapeutyczne działają poprzez blokowanie PD-1, co „zwalnia hamulce układu odpornościowego” i pozwala limfocytom T uwolnić się i zabić komórki rakowe.
Inhibitory PD-1 są skuteczne w większości typów raka, więc prof. Rabadan i współpracownicy zastanawiali się, jaki wpływ te leki będą miały na glejaka wielopostaciowego. Przebadali mikrośrodowisko guza - czyli komórki, które utrzymują wzrost guza - u 66 osób z glejakiem.
Naukowcy zbadali mikrośrodowisko guza zarówno przed, jak i po leczeniu guzów inhibitorami PD-1, niwolumabem lub pembrolizumabem.
Spośród 66 przypadków glejaka wielopostaciowego 17 odpowiedziało na immunoterapię przez okres co najmniej 6 miesięcy.
Przewidywanie reakcji osoby na leczenie
Analizy genomiczne i transkryptomiczne naukowców wykazały, że pozostałe guzy miały znacznie więcej mutacji w genie zwanym PTEN, który normalnie koduje enzym działający jako supresor guza.
Prof. Rabadan i jego koledzy stwierdzili również, że większa liczba PTEN mutacje zwiększyły liczbę makrofagów. Są to komórki odpornościowe, które normalnie „zjadają” bakterie, wirusy i inne mikroorganizmy.
Makrofagi wypłukują również martwe komórki i odpady komórkowe, a także stymulują aktywność innych komórek odpornościowych.
W glejaku wielopostaciowym makrofagi wyzwalały czynniki wzrostu, które napędzały wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych. Analiza wykazała również, że komórki rakowe w guzach glejaka wielopostaciowego były bardzo ciasno upakowane, co może utrudniać komórkom odpornościowym penetrację i zniszczenie guza.
Z drugiej strony guzy, które zareagowały na leczenie, miały więcej zmian genetycznych w szlaku sygnałowym MAPK, który ma kluczowe znaczenie dla regulacji funkcji komórek.
Współautor badania dr Fabio M. Iwamoto - neuro-onkolog i adiunkt neurologii na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - komentuje wyniki, mówiąc:
„Mutacje te wystąpiły przed leczeniem pacjentów inhibitorami PD-1, więc testowanie mutacji może stanowić wiarygodny sposób przewidywania, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na immunoterapię”.
Autorzy badania sugerują również, że guzy glejaka wielopostaciowego z mutacjami MAPK mogą lepiej reagować na skojarzone leczenie inhibitorami PD-1 i lekami nakierowanymi na MAPK. Jednak takie podejście terapeutyczne nadal wymaga dalszych testów.
Prof. Rabadan stwierdza: „Wciąż jesteśmy na samym początku zrozumienia immunoterapii raka, szczególnie w przypadku glejaka wielopostaciowego”.
„Jednak nasze badanie pokazuje, że możemy być w stanie przewidzieć, którzy pacjenci z glejakiem mogą odnieść korzyści z tej terapii. Zidentyfikowaliśmy również nowe cele leczenia, które mogłyby poprawić immunoterapię u wszystkich pacjentów z glejakiem ”.
