Rak: nowy związek wzmacnia chemię, zapobiega oporności na leczenie
Naukowcy być może znaleźli sposób na powstrzymanie komórek rakowych przed obroną przed chemioterapią. W nowym badaniu na myszach blokowanie ścieżki naprawy DNA zapobiegało przeżywaniu komórek nowotworowych lub ich oporności na leczenie.
Graham Walker, profesor biologii Amerykańskiego Towarzystwa Raka w Massachusetts Institute of Technology (MIT) w Cambridge, jest jednym ze starszych autorów nowej pracy.
W swoich poprzednich badaniach prof. Walker badał proces naprawy DNA, na którym polegają komórki rakowe, aby uniknąć uszkodzeń spowodowanych chemioterapią. Ten proces nazywa się syntezą translesion (TLS).
Jak wyjaśniają naukowcy, zdrowe komórki mogą normalnie naprawiać DNA, dokładnie usuwając uszkodzenia DNA.
Jednak gdy komórki stają się rakowe, nie mogą już polegać na tym normalnym systemie naprawy. Zamiast tego używają protokołu TLS, który jest mniej dokładny.
W szczególności TLS wykorzystuje wyspecjalizowane polimerazy DNA TLS. Polimerazy to enzymy, które mogą tworzyć kopie DNA. Normalne polimerazy DNA dokładnie kopiują DNA, ale polimerazy DNA TLS replikują uszkodzony DNA w mniej dokładny sposób.
Dlaczego leki chemioterapeutyczne wymagają wzmocnienia
Ten „niedoskonały” proces replikacji DNA zasadniczo prowadzi do mutacji, które czynią komórki rakowe odpornymi na przyszłe terapie uszkadzające DNA.
„Ponieważ te polimerazy DNA TLS są naprawdę podatne na błędy, są odpowiedzialne za prawie wszystkie mutacje wywoływane przez leki takie jak cisplatyna” - wyjaśnia współautor badania, Michael Hemann, profesor biologii na MIT.
Cisplatyna jest lekiem do chemioterapii przepisywanym przez lekarzy w leczeniu różnych postaci raka, w tym „raka pęcherza, głowy i szyi, płuc, jajników i jąder”.
Działa poprzez zakłócanie naprawy DNA, powodując uszkodzenie DNA i ostatecznie indukując śmierć komórki rakowej.
Jednak komórki rakowe są często oporne na cisplatynę. Lek ma również liczne skutki uboczne, takie jak „poważne problemy z nerkami, reakcje alergiczne, zmniejszenie [d] odporności na infekcje, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwotoki i utrata słuchu”.
Dlatego w nowym badaniu naukowcy postanowili wzmocnić działanie tego leku. „Jest bardzo dobrze ustalone, że przy tych pierwszorzędowych chemioterapiach, których używamy, jeśli cię nie leczą, pogarszają cię” - mówi Hemann.
„Staramy się, aby terapia działała lepiej, a także chcemy, aby guz był ponownie wrażliwy na terapię po wielokrotnych dawkach” - dodaje.
Pei Zhou, profesor biochemii na Duke University w Durham w Karolinie Północnej i Jiyong Hong, profesor chemii na Duke University, są również starszymi autorami nowego badania, które teraz ukazuje się w czasopiśmie Komórka.
1 lek na 10000 wzmacnia działanie cisplatyny
Hemann, prof. Walker i ich koledzy zaczęli od niektórych wcześniejszych badań, które przeprowadzili prawie dziesięć lat temu.
W tym czasie opublikowali dwa badania, które przełamały mechanizmy występujące w TLS. Pokazali, że aby cisplatyna działała, konieczne było przerwanie TLS.
W szczególności odkryli, że zmniejszenie ekspresji polimerazy TLS Rev1 za pomocą interferencji RNA sprawiło, że lek cisplatyna był znacznie skuteczniejszy w walce z chłoniakiem i rakiem płuc w modelach mysich, zapobiegając oporności na leczenie nawracających guzów.
W ramach nowego badania przebadali około 10 000 związków leków, które mogą potencjalnie zakłócić proces TLS.
W końcu znaleźli lek, który ściśle wiąże się z Rev1 i powstrzymuje go przed interakcją z innymi polimerazami i białkami, które są niezbędne do wystąpienia TLS.
Naukowcy przetestowali ten związek w połączeniu z cisplatyną w różnych typach ludzkich komórek rakowych i odkryli, że połączenie to zniszczyło znacznie więcej komórek rakowych niż sam lek chemiczny.
Ponadto komórki rakowe, które przeżyły, rzadziej tworzyły nowe mutacje, które uczyniłyby je opornymi na leczenie.
„Ponieważ ten nowy inhibitor [TLS] ukierunkowany jest na mutagenną zdolność komórek nowotworowych do opierania się terapii” - wyjaśnia współautor badania i badacz z tytułem doktora MIT Nimrat Chatterjee, „może potencjalnie rozwiązać problem nawrotów raka, w którym nowotwory nadal ewoluują z nowych mutacje i razem stanowią poważne wyzwanie w leczeniu raka ”.
Związek „zwiększa zabijanie komórek rakowych”
Następnie naukowcy przetestowali kombinację leków na mysim modelu czerniaka z ludzkimi komórkami rakowymi i zauważyli, że guzy skurczyły się znacznie bardziej, gdy naukowcy leczyli je kombinacją leków niż samą cisplatyną.
„Ten związek zwiększył zabijanie komórek cisplatyną i zapobiegał mutagenezie, czego oczekiwaliśmy po zablokowaniu tego szlaku”.
Prof. Graham Walker
W przyszłości naukowcy planują zbadać mechanizmy stojące za efektami tej kombinacji. Chcą rozpocząć testowanie tego na ludziach.
„To przyszły główny cel, aby określić, w jakim kontekście ta terapia skojarzona będzie działać szczególnie dobrze” - mówi Hemann.
„Mamy nadzieję, że nasze zrozumienie tego, jak one działają i kiedy one działają, zbiegnie się z klinicznym rozwojem tych związków, więc zanim zostaną użyte, zrozumiemy, którym [ludziom] należy je podać . ”
