Lek przeciwnowotworowy jest obiecujący w badaniu bezpieczeństwa choroby Parkinsona
Nilotynib, lek zatwierdzony przez regulatory do leczenia białaczki, okazał się obiecujący w małym badaniu klinicznym z udziałem osób z chorobą Parkinsona.
Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji zmienionego przeznaczenia leku oraz tego, jak zachowuje się on w organizmie u osób z umiarkowanie ciężką chorobą Parkinsona.
Drugim celem było zbadanie wpływu nilotynibu na pewne substancje, które zdaniem naukowców mogą być użytecznymi biomarkerami do śledzenia postępu choroby i skuteczności terapii.
Te biomarkery obejmują produkty metabolizmu dopaminy oraz poziomy alfa-synukleiny i tau - dwóch białek, które gromadzą się w mózgu w chorobie Parkinsona. Lekarze mogą mierzyć biomarkery, pobierając próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego przez nakłucie lędźwiowe.
Badacze z Georgetown University Medical Center (GUMC) w Waszyngtonie również śledzili zmiany w motorycznych i niemotorycznych objawach Parkinsona na różnych etapach podczas 15-miesięcznego badania.
Opisują metody i ustalenia w niedawnym JAMA Neurology artykuł do studium.
„Ustalenie bezpieczeństwa nilotynibu u osób z chorobą Parkinsona było naszym głównym celem” - mówi starszy autor badania Charbel Moussa, który jest profesorem nadzwyczajnym neurologii w GUMC i dyrektorem programu Translational Neurotherapeutics.
Objawy i znamiona choroby Parkinsona
Choroba Parkinsona pojawia się, gdy komórki mózgowe wytwarzające dopaminę, przekaźnik chemiczny, który pomaga kontrolować ruch, przestają działać i umierają.
Choroba wywołuje objawy motoryczne lub związane z ruchem, a także objawy niemotoryczne.
Objawy motoryczne obejmują drżenie, spowolnienie, sztywność i trudności z utrzymaniem równowagi. Niemotoryczne objawy choroby Parkinsona obejmują depresję, problemy z pamięcią, zmiany emocjonalne i zaparcia.
Ponieważ choroba Parkinsona jest trwającą całe życie, nieustępliwą, postępującą chorobą, jej objawy stopniowo się pogarszają z czasem.
Żadne dwie osoby z chorobą Parkinsona nie będą miały dokładnie takich samych objawów i trudno jest przewidzieć, które objawy pojawią się oraz kiedy i jak szybko będą postępować u danej osoby.
Według Fundacji Parkinsona około 60 000 osób rocznie otrzymuje diagnozę choroby Parkinsona w Stanach Zjednoczonych, gdzie prawie milion osób cierpi na tę chorobę.
Choroba Parkinsona zwykle dotyka ludzi po 60. roku życia i występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. W miarę postępu objawów mogą zakłócać codzienne życie i zdolność do prowadzenia samodzielnego życia.
Jedną z biologicznych cech charakterystycznych choroby Parkinsona jest nagromadzenie źle pofałdowanego białka alfa-synukleiny w dotkniętych obszarach mózgu. Patolodzy mogą zobaczyć te skupiska w pośmiertnej tkance mózgowej osób z chorobą Parkinsona.
Potencjał nilotynibu
Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła nilotynib do leczenia określonego typu białaczki szpikowej u dzieci.
Moussa i współpracownicy są zainteresowani możliwością zmiany przeznaczenia leku do leczenia choroby Parkinsona.
W swoim artykule badawczym przytaczają doniesienia badawcze o tym, jak niskie dawki nilotynibu dostały się do mózgu i zmniejszyły ilość alfa-synukleiny i białka tau w zwierzęcych modelach neurodegeneracji.
Ponadto odnoszą się do innego badania, w którym stwierdzono, że „nilotynib może zwiększać metabolizm dopaminy i potencjalnie leczyć motoryczne i pozamotoryczne objawy [choroby Parkinsona]”.
W nowym badaniu zespół losowo przydzielił 75 uczestników w średnim wieku 68,4 lat z umiarkowanie zaawansowaną chorobą Parkinsona do trzech grup.
Jedna grupa otrzymywała 150 miligramów (mg), a inna 300 mg nilotynibu dziennie. Trzecia grupa otrzymała placebo. Są to dawki niższe niż dawki 300 mg dwa razy dziennie, które otrzymują pacjenci z rakiem.
Uczestnicy przyjmowali codziennie doustną dawkę leku lub placebo przez 12 miesięcy. Następnie przeszli okres „wymywania” bez nilotynibu lub placebo przez 3 miesiące.
Ani uczestnicy, ani administratorzy nie wiedzieli, które osoby otrzymały placebo, a które aktywny lek do końca okresu próbnego każdego uczestnika. Celem tego podwójnego zaślepienia jest zapobieganie stronniczości w raportowaniu wyników.
Nilotynib „dość bezpieczny”
Wyniki pokazały, że dawki 150 mg i 300 mg nilotynibu „były w miarę bezpieczne”. Jednak osoby z dwóch grup nilotynibu doświadczyły poważniejszych skutków ubocznych niż osoby z grupy placebo.
Nilotynib blokuje kinazę tyrozynową Abl, która jest białkiem niezbędnym do funkcjonowania komórki. Z tego powodu FDA wymaga, aby nilotynib miał przy sobie czarną skrzynkę ostrzegającą o ryzyku nagłej śmierci z powodu tego efektu. Jednak to ostrzeżenie odnosi się do wyższych dawek w leczeniu białaczki, a nie do niższych dawek, które badacze stosowali w badaniu choroby Parkinsona.
„Nasze badanie pokazuje, że przy tych niższych dawkach”, zauważa Moussa, „wydaje się, że nilotynib nie powoduje hamowania Abl, co sugeruje, że nie powinien budzić tych samych obaw dotyczących bezpieczeństwa, które są potencjalnie związane z hamowaniem Abl, jak mogłoby to mieć miejsce przy wyższych dawkach. ”
Kiedy zbadali potencjalne biomarkery, zespół odkrył, że uczestnicy, którzy przyjmowali nilotynib, mieli niższy poziom alfa-synukleiny i tau.
„Indywidualnie są to bardzo ważne odkrycia, ale wzięte razem oznaczają, że klirens tych neurotoksycznych białek może nie tylko zależeć od hamowania Abl - mogą być zaangażowane inne kinazy tyrozynowe lub alternatywne mechanizmy” - wyjaśnia Moussa.
On i jego koledzy stwierdzili również wyższe poziomy metabolitów dopaminy - zwykle ponad 50% - u uczestników, którzy brali nilotynib. Sugerowałoby to, że ponieważ lek usuwał toksyczne białka, ich mózgi były w stanie lepiej wykorzystywać własną dopaminę.
Wpływ na objawy motoryczne, niemotoryczne
Inne wyniki sugerują, że nilotynib był w stanie spowolnić postęp objawów niemotorycznych w porównaniu z placebo. Objawy stopniowo pogarszały się w okresie badania w grupie placebo.
Kiedy przyjrzeli się wpływowi na objawy motoryczne, naukowcy odkryli, że wszystkie grupy poprawiły się po 6 miesiącach przyjmowania ich dawek. Jednak w badaniu po 12 i 15 miesiącach osoby przyjmujące dawkę 300 mg i placebo wydawały się pozostawać stabilne, podczas gdy osoby przyjmujące dawkę 150 mg nilotynibu poprawiały się w ciągu 15 miesięcy.
Dr Fernando L. Pagan był głównym badaczem i pierwszym autorem badania. Jest także profesorem neurologii w GUMC i dyrektorem medycznym programu Translational Neurotherapeutics Program.
Mówi, że zauważyli ogólną poprawę objawów motorycznych u uczestników, którzy brali nilotynib w porównaniu z grupą placebo. Grupy otrzymujące nilotynib uzyskały również lepsze wyniki pod względem jakości życia podczas badania.
Dodaje, że naukowcy muszą przeprowadzić szersze badania w bardziej zróżnicowanych populacjach, aby potwierdzić te wyniki.
„Są to ważne obserwacje sugerujące, że nilotynib stabilizuje chorobę - potencjalny efekt modyfikujący chorobę, którego nie zaobserwowaliśmy w przypadku żadnych innych środków”.
Prof. Fernando L. Pagan
