IBD: Nowe podejście do łagodzenia objawów wygląda obiecująco
Zabiegi ukierunkowane bezpośrednio na zapalenie nie działają w przypadku wielu osób z nieswoistym zapaleniem jelit. Teraz nowe badania sugerują, że blokowanie białka biorącego udział w krzepnięciu krwi może być obiecującą alternatywą.
Po zbadaniu danych genetycznych wielu osób z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD), naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis w stanie Missouri odkryli, że osoby z najcięższymi objawami miały również wyższą aktywność genów związanych z krzepnięciem krwi.
Aktywne geny były wspólne zarówno dla komórek zapalnych, jak i komórek nabłonka lub komórek wyściółki jelita.
Gen SERPINE-1 i PAI-1, czyli białko, które koduje, były szczególnie aktywne, więc zespół postanowił się na nich skoncentrować.
Zarówno PAI-1, jak i jego gen kodujący biorą udział we wczesnych stadiach krzepnięcia krwi, ale ostatnie badanie jest pierwszym, które wiąże je ze stanem zapalnym, choć pośrednio.
Naukowcy odkryli, że eksperymentalny lek, który blokował PAI-1, złagodził objawy IBD w mysim modelu choroby.
Dziennik Science Translational Medicine zawiera teraz szczegółowy opis badania.
„Nikt nigdy nie pomyślał o celowaniu w coś takiego” - mówi starszy autor badania, dr Thaddeus S. Stappenbeck, profesor medycyny laboratoryjnej i genomicznej.
„Ale”, dodaje, „tutaj znaleźliśmy coś, co może pomóc wielu osobom z nieswoistym zapaleniem jelit, zwłaszcza tym, którym obecne terapie nie odnoszą większych korzyści”.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna
Według danych Centers for Disease Control and Prevention (CDC) z 2015 roku około 3 miliony dorosłych w Stanach Zjednoczonych zgłosiło rozpoznanie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna, dwóch schorzeń składających się na IBD.
Główna różnica między wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego a chorobą Leśniowskiego-Crohna polega na tym, że we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego zapalenie w dużej mierze dotyka okrężnicy, podczas gdy w chorobie Leśniowskiego-Crohna może wystąpić w dowolnym miejscu przewodu pokarmowego.
Objawy IBD obejmują głównie bóle brzucha, biegunkę, utratę wagi i zmęczenie. Krwawienie z odbytu i krwawe stolce mogą również wpływać na osoby z cięższą chorobą.
Standardowe leczenie polega na podawaniu kortykosteroidów lub innych leków hamujących stan zapalny. Jednak w przypadku wielu osób z nieswoistym zapaleniem jelit to albo nie działa, albo daje jedynie niewielką ulgę.
Lekarze mogą również leczyć cięższe objawy za pomocą silnych leków hamujących układ odpornościowy, w tym blokujących immunologiczne białko TNF. Mogą one złagodzić objawy, ale nie zawsze działają, a także mogą zwiększać ryzyko raka i infekcji.
Badacze obrali nowy kierunek
Zamiast podążać utartą już ścieżką poszukiwań leków przeciwzapalnych, prof. Stappenbeck i jego zespół zdecydowali się pójść w innym kierunku.
Przeprowadzili szczegółowe poszukiwania genów, które mogą przyczyniać się do IBD drogami, które nie są bezpośrednio związane z zapaleniem. W tym celu przeanalizowali dane genetyczne z 1800 próbek biopsji osób z nieswoistym zapaleniem jelit.
Różne badania wygenerowały dane, porównując biopsje osób z nieswoistym zapaleniem jelit z tymi bez nieswoistego zapalenia jelit. Biopsje od osób z nieswoistym zapaleniem jelit obejmowały próbki tkanki jelitowej ze stanem zapalnym i niezapalnym oraz z przypadków ciężkiej, umiarkowanej i łagodnej choroby.
To właśnie ta analiza stworzyła listę genów zaangażowanych w krzepnięcie krwi, które są bardziej aktywne u osób z nieswoistym zapaleniem jelit.
Odkrycie potwierdza to, co zaobserwowali inni: że osoby z nieswoistym zapaleniem jelit są ponad dwa razy bardziej narażone na wystąpienie problemów z krzepnięciem krwi niż osoby bez IBD, szczególnie podczas zaostrzeń.
Ostatecznie zespół dopracował listę, na której trzeba się skupić SERPINE-1 i jego białko PAI-1, zwracając uwagę na ich wysoki poziom aktywności zarówno w komórkach zapalnych, jak i nabłonkowych oraz fakt, że oba były zaangażowane we wczesnych fazach krzepnięcia krwi.
„Najbardziej ekscytujące jest tutaj”, zauważa prof. Stappenbeck, „właśnie to SERPINE-1 a jego białko wydaje się być najsilniej wyrażane u osób z najcięższą chorobą i tych, którzy nie reagują na leki immunosupresyjne ”.
Obiecująco wygląda cel niezapalny
On i jego koledzy opracowali następnie mysi model nieswoistego zapalenia jelit, podając myszom związek, który powoduje te same uszkodzenia i objawy w jelitach.
W porównaniu z myszami kontrolnymi, które zespół potraktował nieszkodliwym związkiem, myszy z IBD straciły na wadze, a ich tkanka jelitowa wykazała zmiany i wysoki poziom białek i komórek zapalnych, co jest zgodne z objawami IBD.
Dodatkowo, SERPINE-1 ekspresja w tkance jelitowej myszy IBD była sześciokrotnie wyższa niż u myszy kontrolnych.
Następnie zespół potraktował niektóre myszy z IBD MDI-2268, eksperymentalnym lekiem, który blokował działanie PAI-1, a resztę placebo.
W porównaniu z tymi, które otrzymały placebo, myszy z IBD, które otrzymały eksperymentalny lek, zaczęły wykazywać oznaki poprawy zdrowia. Zmniejszyła się utrata masy ciała, a tkanki jelitowe wykazywały mniej uszkodzeń i mniejszy stan zapalny.
Prof. Stappenbeck wyjaśnia: „Znaleźliśmy wyjątkowy cel, który nie jest cząsteczką zapalną, a mimo to blokowanie go zmniejsza stan zapalny i objawy choroby, przynajmniej u myszy”, dodając: „Jeśli dalsze badania potwierdzą nasze odkrycia, uważamy, że ten cel może być pomocne dla większej liczby pacjentów ”.
Zespół sugeruje, że odkrycie doprowadzi do nowych rodzajów leczenia osób z nieswoistym zapaleniem jelit, które nie znajdują ulgi od obecnie dostępnych.
„Istnieje duże zainteresowanie nowatorskimi podejściami terapeutycznymi w przypadku nieswoistego zapalenia jelit, ponieważ hamowanie cząsteczek zapalnych nie działa u wszystkich pacjentów”.
Dr Thaddeus S. Stappenbeck
