Odkrycie komórek macierzystych może ulepszyć metody leczenia białaczki i innych chorób
Niezdolność do samoodnawiania się ludzkich komórek macierzystych krwi lub hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) w laboratorium hamuje postęp w leczeniu białaczki i innych chorób krwi.
Nowe badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles (UCLA) sugeruje, że odpowiedź może leżeć w konkretnym białku - którego aktywacja może znacznie zwiększyć liczbę HSC w kulturze.
Zespół UCLA odkrył, że białko o nazwie MLLT3 jest kluczowym regulatorem funkcji HSC. Białko występuje w dużych ilościach w HSC ludzkich płodów, noworodków i dorosłych. Jednak hodowane HSC mają niskie poziomy MLLT3.
W niedawnym Natura W artykule naukowcy donoszą, że manipulowanie genem odpowiedzialnym za wytwarzanie białka doprowadziło do „ponad 12-krotnej ekspansji przeszczepianych” HSC.
Starszym autorem artykułu badawczego jest Hanna K. A. Mikkola, profesor biologii molekularnej, komórkowej i rozwojowej na UCLA. Studiuje HSC od ponad 20 lat.
„Chociaż przez lata wiele się nauczyliśmy o biologii tych komórek” - mówi Mikkola - „pozostało jedno kluczowe wyzwanie: sprawienie, by [HSC] samoczynnie się odnawiły w laboratorium”.
„Musimy pokonać tę przeszkodę, aby przesunąć pole do przodu” - dodaje.
HSC potrzebują potężnej zdolności do samoreplikacji
Wszystkie tkanki i komórki ciała odżywiają się i chronią dzięki komórkom krwi. Aby wypełnić tak nieustępliwe i uciążliwe zadanie, komórki krwi muszą być w stanie uzupełnić się. U osób dorosłych komórki krwi i komórki skóry mają największą zdolność regeneracji spośród wszystkich tkanek.
Zadanie tworzenia nowych krwinek spada na HSC. Każdego dnia organizm ludzki wytwarza miliardy nowych krwinek dzięki HSC, które również tworzą komórki odpornościowe.
HSC znajdują się w szpiku kostnym, gdzie samoodnawiają się i dojrzewają do różnych typów krwi i komórek odpornościowych.
Osoby z niektórymi chorobami krwi lub układu odpornościowego - takimi jak białaczka - potrzebują świeżych zapasów HSC do tworzenia nowych komórek. Od dziesięcioleci lekarze używają przeszczepów szpiku kostnego, aby zwiększyć swoje zapasy.
Istnieją jednak ograniczenia co do zakresu, w jakim przeszczep szpiku kostnego może stanowić rozwiązanie. Na przykład nie zawsze jest możliwe znalezienie pasującego dawcy lub organizm biorcy może odrzucić przeszczepione komórki.
Innym problemem, który może się pojawić, jest to, że liczba przeszczepionych HSC może być niewystarczająca do wytworzenia wystarczającej ilości krwi lub komórek odpornościowych do leczenia choroby.
Problem z hodowanymi HSC
Naukowcy próbowali hodować HSC w laboratorium jako alternatywę dla przeszczepów szpiku kostnego. Jednak różne próby przeszczepienia wyhodowanych HSC napotkały wspólny problem: HSC, które naukowcy usunęli ze szpiku kostnego, wkrótce tracą zdolność do samoodnawiania w hodowli.
Gdy HSC stracą zdolność tworzenia nowych kopii samych siebie, jedyną przyszłością, jaką mają, jest albo różnicowanie się w wyspecjalizowane komórki, albo śmierć.
W ramach nowego badania prof. Mikkola i jej zespół przyjrzeli się temu, co stało się z genami, gdy HSC utraciły zdolność do samoodnawiania się w laboratorium.
Zobaczyli, że niektóre geny wyłączyły się, kiedy to się stało. Geny, które się wyłączyły, różniły się w zależności od typów komórek, które utworzyły HSC.
Aby przyjrzeć się bliżej, zespół wygenerował komórki podobne do HSC z dorosłych pluripotencjalnych komórek macierzystych, które nie były zdolne do samoreplikacji, a następnie zaobserwował aktywność ich genów.
Ten eksperyment wykazał, że istnieje silny związek między zdolnością do samoodnawiania HSC a aktywnością MLLT3 gen.
Aktywny MLLT3 jest warunkiem koniecznym
Wydaje się, że wysoki wyraz MLLT3 zapewnia obfitą podaż białka, które zawiera instrukcje niezbędne do samoodnawiania się HSC.
Białko pomaga maszynerii HSC kontynuować pracę, podczas gdy komórka tworzy swoją kopię.
Dalsze eksperymenty ujawniły, że wstawienie aktywnego MLLT3 gen do jądra HSC w hodowli laboratoryjnej zwiększył ich zdolność do samoreplikacji 12-krotnie.
„Jeśli weźmiemy pod uwagę ilość komórek macierzystych krwi potrzebnych do leczenia pacjenta, to jest to znacząca liczba”.
Prof. Hanna K. A. Mikkola
W innych badaniach, w których próbowano zmusić HSC do samoodnawiania się w kulturze, wykorzystano małe cząsteczki. Jednak prof. Mikkola i jej zespół mieli problemy z takim podejściem.
Odkryli, że komórki nie były w stanie utrzymać poziomu białka MLLT3 i nie działały dobrze, gdy zespół przeszczepił je myszom.
Połączenie dwóch metod
Zespół odkrył, że połączenie metody małych cząsteczek z MLLT3 aktywacja genów wygenerowała HSC, które prawidłowo zintegrowały się ze szpikiem kostnym u myszy.
Te HSC wytwarzały również wszystkie prawidłowe typy komórek krwi i zachowywały zdolność do samoodnawiania.
Obawa naukowców związana z produkcją HSC nadających się do przeszczepu w laboratorium polega na zapewnieniu ich prawidłowego działania, gdy już znajdą się w organizmie.
HSC muszą być zdolne do samoreplikacji we właściwym tempie i nie mogą nabywać mutacji, które mogłyby prowadzić do chorób takich jak białaczka.
Wydaje się, że zapewnienie stabilnych poziomów białka MLLT3 spełnia te wymagania.
Naukowcy pracują teraz nad metodami manipulacji MLLT3 bezpieczniej i łatwiej.
