Ten lek nie wyleczył raka, ale może poprawić stan demencji
Demencja - ogólny termin określający różne schorzenia neurodegeneracyjne obejmujące utratę pamięci i inne formy upośledzenia funkcji poznawczych - jest trudna do leczenia, ponieważ jej przyczyny pozostają nieznane. Jednak naukowcy robią żmudne postępy.
Dr Kenneth Kosik, Harriman Professor of Neuroscience na University of California (UC) w Santa Barbara niedawno kierował zespołem ekspertów, którzy skupiali się na zastosowaniu znanego leku do leczenia toksycznego gromadzenia się białka zwanego „tau” w mózgu .
Zwykle białka tau odgrywają rolę w stabilizacji mikrotubul. Są to elementy aksonów, „trzonów”, które łączą ze sobą neurony (komórki mózgowe) i umożliwiają im komunikację.
Można by „pomyśleć o [białkach tau] jako o wiązaniach na torach kolejowych utrzymujących razem tory mikrotubul” - wyjaśnia dr Kosik.
Jednak, być może w wyniku mutacji, białka tau czasami źle się fałdują, co oznacza, że stają się lepkie i słabo rozpuszczalne, „zatykając” połączenia między komórkami mózgowymi.
Zmiany te są zgodne z rozwojem postaci demencji zwanej „otępieniem czołowo-skroniowym”, która wpływa na płaty skroniowe i czołowe mózgu, powodując upośledzenie ekspresji emocjonalnej, zachowania i zdolności podejmowania decyzji.
„Pacjenci początkowo nie wykazują wielu, jeśli w ogóle, problemów z pamięcią w tym stanie. Mają tendencję do przejawiania większej liczby problemów psychiatrycznych, często z impulsywnymi osobowościami, w których wykazują nieodpowiednie zachowania ”- zauważa dr Kosik.
Nowa droga do terapii demencji
W ramach obecnego badania zespół dr Kosika zebrał próbki komórek skóry od osób, które miały zmutowane formy tau. Następnie w laboratorium naukowcy przekształcili te pobrane komórki w komórki macierzyste, a następnie w neurony, aby móc prześledzić, jakie rodzaje mutacji genetycznych mogą wpływać na tau.
Odkrycia, o których naukowcy donoszą w czasopiśmie Science Translational Medicine, wykazali, że trzy geny prezentowały dysregulacje w mutacjach tau.
Jednak z tych trzech genów zespół skupił się na jednym - RASD2 - który napędza aktywność cząsteczek wytwarzających energię zwanych GTPazami.
„Ludzie mówili już o tym genie jako prawdopodobnie zaangażowanym w chorobę Huntingtona, która jest kolejną chorobą neurodegeneracyjną” - wyjaśnia dr Kosik, dodając, że RASD2 i inny podobny gen o nazwie RAS przyciągnęły uwagę naukowców, ponieważ wydają się reagować na leki.
„Istnieją leki, potencjalne leki lub małe cząsteczki, które mogą wpływać na poziom tego genu” - zauważa dr Kosik.
Podczas studiów RASD2naukowców zaintrygowała GTPaza zwana RHES, którą ten gen koduje. Jednak chociaż aktywność RHES jako białka jest zwykle przedmiotem badań, zespół był zainteresowany innymi aspektami tej GTPazy.
„Skoncentrowaliśmy się na tym, że to białko i wszyscy członkowie jego rodziny są przyczepieni do błony komórkowej w bardzo interesujący sposób” - mówi dr Kosik.
RHES, wyjaśnia, przyłącza się do wnętrza błon komórkowych poprzez łańcuch węglowy zwany „grupą farnezylową”. Naukowcy określają proces przywiązania jako „farnezylację”.
Praca z istniejącym lekiem
„Istnieje enzym zwany transferazy farnezylu, który pobiera to białko RHES i przyłącza je do błony. Postanowiliśmy skupić się na tej reakcji” - mówi dr Kosik, przyznając, że „[i] t było trochę przeskokiem do idź w kierunku ”.
Wcześniejsze badania transferazy farnezylu koncentrowały się na zakłócaniu farnezylacji, wysuwając hipotezę, że działanie to może pomóc w leczeniu guzów nowotworowych. W rzeczywistości „[i] t okazuje się, że leki z tej kategorii, zwane inhibitorami farnezylotransferazy, były testowane na ludziach” - podkreśla dr Kosik.
Zauważa, że te leki są „bezpieczne”, chociaż „nie działają na raka”. Czy jednak inhibitory farnezylotransferazy mogą działać jako lek na demencję? Właśnie to postanowili ustalić badacze UC Santa Barbara.
Przetestowali lek, który zawiódł w leczeniu raka - Lonafarnib - w mysich modelach demencji i ta próba była obiecująca. Myszy, które wykazywały nieobliczalne zachowania po 10 tygodniach, zachowywały się normalnie po 20 tygodniach.
Kiedy przeskanowali mózgi gryzoni, naukowcy odkryli, że lek zatrzymał stan zapalny i uszkodzenie tkanek w mózgu. To również znacznie zmniejszyło liczbę splątków tau - te lepkie nagromadzenia w rzeczywistości zniknęły w hipokampie, regionie mózgu, który odgrywa najbardziej znaczącą rolę w przywoływaniu pamięci.
„Lek jest bardzo interesujący. Wydaje się, że działa wybiórczo tylko na te formy tau, które są predysponowane do tworzenia splątków neurofibrylarnych ”- zauważa dr Kosik.
Obiecujące, ale obecnie niedostępne
Aby upewnić się, że Lonafarnib działał poprzez atakowanie farnezylowanego RHES, naukowcy przyjrzeli się innemu zestawowi mysich modeli demencji, w których aktywowali gen blokujący produkcję RHES.
W tym przypadku zachowanie myszy poprawiło się w taki sam sposób, jak w przypadku leczenia Lonafarnibem, co dowodzi, że działanie leku na farnezylowane RHES jest odpowiedzialne za jego korzyści.
„To sprawia, że zaczynamy myśleć, że chociaż rzeczywiście lek jest ogólnym inhibitorem transferazy farnezylu, jednym ze sposobów jego działania jest celowanie w farnezylację RHES. I, na szczęście, inne zahamowania farnezylu, które on również wywołuje, nie są toksyczne ”.
Dr Kenneth Kosik
Teraz naukowcy z UC Santa Barbara są zainteresowani podjęciem dalszych badań i planują zorganizowanie pierwszych badań klinicznych z udziałem ludzkich ochotników.
Zespół wyjaśnia, że pierwszym krokiem byłoby upewnienie się, że lek może przeniknąć do ludzkiego mózgu i dotrzeć do celu: farnezylowanych RHES w neuronach.
Jednak naukowcy już teraz stoją przed poważną przeszkodą, ponieważ twórcy Lonafarnib testują obecnie lek pod kątem innego wskazania, a mianowicie w leczeniu zaburzenia genetycznego zwanego progerią.
W związku z tym Lonafarnib jest zabroniony do czasu uzyskania wyników tego badania i zatwierdzenia leku. „To duże wyzwanie” - przyznaje dr Kosik.
