Przełom: naukowcy naprawiają gen choroby Alzheimera
Przełomowe badania po raz pierwszy pokazują, w jaki sposób najbardziej znany genetyczny czynnik ryzyka choroby Alzheimera powoduje objawy w ludzkich komórkach mózgowych. Naukowcom udało się również skorygować gen i wymazać jego szkodliwe skutki.
Złożona rola genu apolipoproteiny (APOE) w rozwoju choroby Alzheimera była szeroko badana.
Na przykład naukowcy wiedzą, że posiadanie jednej kopii wariantu genu APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera od dwóch do trzech razy.
Posiadanie dwóch kopii tego wariantu genetycznego naraża ludzi na 12-krotnie większe ryzyko.
Zwykle rolą APOE jest dostarczenie instrukcji tworzenia białka o tej samej nazwie.
W połączeniu z tłuszczami APOE tworzy lipoproteiny, które pomagają w transporcie i regulowaniu poziomu cholesterolu w naszym krwiobiegu.
Jednak wersja genu E4 wydaje się być szczególnie szkodliwa dla mózgu, a kilka badań wykazało, że ten wariant genetyczny zwiększa ryzyko toksycznego gromadzenia się amyloidu beta i tau.
Ale dlaczego tak jest? Co sprawia, że wariant E4 tego genu jest o wiele bardziej szkodliwy niż inne warianty?
Chcieli się tego dowiedzieć naukowcy z Gladstone Institutes w San Francisco w Kalifornii. Ich odkrycia zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie Nature Medicine.
APOE4 badano po raz pierwszy w ludzkich komórkach
Mówiąc dokładniej, naukowcy chcieli zlokalizować i zrozumieć drobną, ale kluczową różnicę między wariantami E3 i E4, która sprawia, że gen APOE4 jest tak niszczycielski.
Czy jest to przypadek, zastanawiali się naukowcy, wariantu E4 powodującego utratę niektórych funkcji przez APOE3? Czy jest tak, że więcej APOE4 ma toksyczne skutki?
Główny badacz dr Yadong Huang - profesor neurologii i patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco - wyjaśnia wagę tego pytania.
„To niezwykle ważne” - mówi - „zajęcie się tym pytaniem, ponieważ zmienia to sposób traktowania problemu. Jeśli uszkodzenie jest spowodowane utratą funkcji białka, chciałbyś zwiększyć poziom białka, aby uzupełnić te funkcje. ”
„Ale jeśli gromadzenie się białka prowadzi do toksycznej funkcji, chcesz zmniejszyć produkcję białka, aby zablokować jego szkodliwe działanie”.
Aby się tego dowiedzieć, naukowcy po raz pierwszy przeprowadzili modelowanie choroby w ludzkich komórkach, badając wpływ APOE4 na ludzkie komórki mózgowe. Dr Huang wyjaśnia, dlaczego zmiana modelu choroby była sama w sobie ogromnym krokiem w badaniach nad chorobą Alzheimera.
„Wiele leków” - wyjaśnia - „działa pięknie w modelu mysim, ale jak dotąd wszystkie nie przeszły testów klinicznych. Jednym z problemów w tej dziedzinie jest to, jak słabo te mysie modele naprawdę naśladują ludzkie choroby ”.
Myszy i ludzie: badanie ujawnia różnice
Dr Huang i jego zespół, stosując technologię komórek macierzystych do komórek skóry od osób z chorobą Alzheimera, którzy mieli dwie kopie genu APOE4, stworzyli neurony.
Naukowcy stworzyli również komórki mózgowe przy użyciu komórek skóry osób, które nie chorowały na chorobę Alzheimera i miały dwie kopie genu APOE3.
Naukowcy odkryli, że w ludzkich komórkach mózgowych białko APOE4 ma „patogenną konformację” - co oznacza, że ma nieprawidłową formę, która uniemożliwia mu prawidłowe funkcjonowanie, co prowadzi do szeregu problemów chorobotwórczych.
Mianowicie, „neurony wykazujące ekspresję APOE4 miały wyższy poziom fosforylacji tau”, piszą autorzy, co „nie było związane ze zwiększoną produkcją peptydów amyloidu-P i […] wykazywały degenerację neuronów GABAergicznych”.
Co ważne, odkryli również, że „APOE4 zwiększa produkcję [amyloidu-beta] w neuronach człowieka, ale nie myszy”.
„Istnieje ważna różnica gatunkowa pod względem wpływu APOE4 na beta-amyloid” - wyjaśnia autor pierwszego badania, Chengzhong Wang.
„Zwiększona produkcja beta-amyloidu nie jest obserwowana w neuronach myszy i może potencjalnie wyjaśniać niektóre rozbieżności między myszami a ludźmi w zakresie skuteczności leków. To będą bardzo ważne informacje dla przyszłego rozwoju leków ”.
Chengzhong Wang
Poprawianie wadliwego genu
Następnie dr Huang i zespół chcieli sprawdzić, czy przyczyną choroby była utrata APOE3 czy nagromadzenie APOE4.
Porównali więc neurony, które nie wytwarzały ani wariantu E3, ani E4 białka, z komórkami, do których dodano APOE4.
Ten pierwszy nadal zachowywał się normalnie, podczas gdy dodanie APOE4 doprowadziło do patologii podobnych do choroby Alzheimera. Potwierdziło to fakt, że to obecność APOE4 powoduje chorobę.
Na koniec dr Huang i jego zespół szukali sposobów naprawy wadliwego genu.W tym celu zastosowali opracowany wcześniej „korektor struktury” APOE4.
W poprzednich badaniach, prowadzonych przez tego samego dr Huanga, wykazano, że tak zwany korektor struktury zmienia strukturę APOE4, tak aby wyglądał i zachowywał się bardziej jak nieszkodliwy APOE3.
Zastosowanie tego związku do ludzkich neuronów APOE4 skorygowało defekty, eliminując w ten sposób oznaki choroby, przywracając normalne funkcje komórek i pomagając im żyć dłużej.
Naukowcy podsumowują:
„Leczenie neuronów wykazujących ekspresję APOE4 małocząsteczkowym korektorem struktury złagodziło szkodliwe skutki, pokazując w ten sposób, że korygowanie patogennej konformacji APOE4 jest realnym podejściem terapeutycznym w przypadku choroby Alzheimera związanej z APOE4”.
