Rak: dlaczego testy na obecność narkotyków muszą się poprawić
Naukowcy nieustannie opracowują nowe leki do walki z rakiem i chociaż niektóre są rzeczywiście skuteczne, inne nigdy nie spełniają swojej obietnicy. Nowe badanie wyjaśnia teraz, dlaczego wiele leków przeciwnowotworowych może nie działać tak, jak myślą ich twórcy. Ale problem leży również w rozwiązaniu.
Rak dotyka miliony ludzi na całym świecie, aw niektórych przypadkach nie reaguje na formy terapii, które zwykle przepisują lekarze.
Z tego powodu naukowcy wciąż poszukują coraz skuteczniejszych leków, które mogą powstrzymać rozwój raka. Czasami te nowe terapie spełniają oczekiwania ich twórców, a innym razem zawodzą.
W miarę ciągłych poszukiwań ulepszonych leków przeciwnowotworowych nowe badanie wykazało, że wiele nowych leków, które działają, często działa na inne mechanizmy niż te, do których zamierzali je naukowcy.
Może to również wyjaśniać, dlaczego wiele nowych leków nie działa.
Odkrycie pochodzi od zespołu naukowców z Cold Spring Harbor Laboratory w Nowym Jorku, który pierwotnie postanowił zbadać inny problem. Dr Jason Sheltzer i zespół początkowo chcieli zidentyfikować geny, które mają związek z niskimi wskaźnikami przeżycia wśród osób leczonych na raka.
Ale ta praca doprowadziła ich do znalezienia czegoś, czego się nie spodziewali: że MELK, białko poprzednio związane ze wzrostem raka, nie wpływa na progresję guza.
Ponieważ guzy nowotworowe zawierają wysoki poziom MELK, naukowcy sądzili, że komórki rakowe wykorzystują to białko do proliferacji. Myśleli, że zatrzymanie produkcji MELK spowolni również wzrost guza.
Jednak Sheltzer i współpracownicy stwierdzili, że to nieprawda. Kiedy wykorzystali wyspecjalizowaną technologię edycji genów (CRISPR) do „wyłączenia” genów kodujących produkcję MELK, okazało się, że nie wpłynęło to na komórki rakowe, których liczba wzrastała jak poprzednio.
Gdyby cel terapeutyczny, który według naukowców był tak obiecujący, nie działał w sposób, jakiego oczekiwali naukowcy, czy może to również dotyczyć innych celów terapeutycznych? „Moim zamiarem było zbadanie, czy MELK był aberracją” - zauważa Sheltzer.
Fałszywe przesłanki dla nowych leków?
W obecnym badaniu - którego wyniki pojawiają się w czasopiśmie Science Translational Medicine - Sheltzer i współpracownicy zbadali, czy opisany „mechanizm działania” 10 nowych leków dokładnie odzwierciedla ich działanie.
Naukowcy przetestowali wszystkie 10 leków w badaniach klinicznych, z pomocą około 1000 ochotników, z których wszyscy otrzymali diagnozę raka.
„Pomysł na wiele z tych leków polega na blokowaniu funkcji określonego białka w komórkach nowotworowych” - wyjaśnia Sheltzer.
„Pokazaliśmy, że większość tych leków nie działa poprzez blokowanie funkcji białka, które miały blokować. Więc to mam na myśli, kiedy mówię o mechanizmie działania ”- kontynuuje Sheltzer.
Badacz sugeruje również, że „[w] pewnym sensie jest to historia technologii tego pokolenia”. Badacze wyjaśniają, że zanim technologia edycji genów stała się bardziej rozpowszechnionym sposobem zatrzymywania produkcji białek, naukowcy zastosowali technikę, która pozwoliła im działać na interferencję RNA.
Jest to proces biologiczny, dzięki któremu cząsteczki RNA pomagają regulować produkcję określonych białek. Jednak naukowcy wyjaśniają, że metoda ta może być mniej niezawodna niż przy użyciu technologii CRISPR. Co więcej, może zatrzymać produkcję białek innych niż pierwotnie zamierzone.
Zespół przystąpił więc do testowania dokładności mechanizmu działania leków przy użyciu CRISPR. W eksperymencie skupili się na badanym leku, który ma za zadanie hamować produkcję białka zwanego „PBK”.
Wynik? „Okazuje się, że ta interakcja z PBK nie ma nic wspólnego z tym, jak faktycznie zabija komórki rakowe” - mówi Sheltzer.
Znalezienie prawdziwego mechanizmu działania
Następnym krokiem było ustalenie rzeczywistego mechanizmu działania leku. W tym celu naukowcy pobrali kilka komórek rakowych i wystawili je na działanie leku rzekomo celującego w PBK w wysokich stężeniach. Następnie pozwolili komórkom zaadaptować się i rozwinąć oporność na ten lek.
„Raki są wysoce niestabilne genomowo. Z powodu tej nieodłącznej niestabilności każda komórka rakowa w naczyniu różni się od tej znajdującej się obok. Komórka rakowa, która przypadkowo uzyska zmianę genetyczną, która blokuje skuteczność leku, odniesie sukces tam, gdzie inni zostaną zabici ”- wyjaśnia Sheltzer.
„Możemy to wykorzystać. Identyfikując tę zmianę genetyczną, możemy [również] określić, w jaki sposób lek zabija raka ”- kontynuuje.
Naukowcy odkryli, że komórki rakowe, których użyli, rozwinęły swoją oporność na lek poprzez ewolucję mutacji w genie wytwarzającym inne białko: CDK11.
Mutacje oznaczały, że lek nie może zakłócać produkcji białka. Sugerowało to, że zamiast PBK, prawdziwym celem badanego leku może być CDK11.
„Wiele leków testowanych na ludziach z rakiem tragicznie nie pomaga chorym na raka” - zauważa Sheltzer. Dodaje, że gdyby naukowcy zmienili sposób, w jaki przeprowadzają testy przedkliniczne, mogliby dokładniej zrozumieć, jak działają leki i komu najprawdopodobniej pomogą.
„Gdyby tego rodzaju dowody były rutynowo zbierane, zanim leki trafiły do badań klinicznych, moglibyśmy lepiej wykonać pracę przypisując pacjentów do terapii, które z największym prawdopodobieństwem przyniosą pewne korzyści. Wierzę, że dzięki tej wiedzy możemy lepiej spełnić obietnicę medycyny precyzyjnej ”.
Dr Jason Sheltzer
