Podwójny atak dwoma istniejącymi lekami niszczy raka płuc
Przełomowe badania wskazują, że stosowanie dwóch istniejących leków może z powodzeniem leczyć niektóre rodzaje raka płuc. Badanie zagłębia się w molekularny zestaw przetrwania nowotworów płuc.
Rak płuc jest obecnie główną przyczyną zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych, odpowiedzialnym za prawie 160 000 zgonów każdego roku.
Wiele z nich jest napędzanych onkogenem KRAS. KRAS jest genem niezbędnym, ale w swojej zmutowanej formie jest ważnym krokiem w powstawaniu wielu rodzajów raka.
Od ponad 30 lat onkogen KRAS jest przedmiotem badań. Znalezienie sposobu na usunięcie zębów miałoby kluczowe znaczenie w leczeniu szeregu nowotworów.
W ramach tych wysiłków, zamiast bezpośrednio celować w gen, niektórzy naukowcy skupili się na szlakach powiązanych z błędnym genem.
Jedna ze ścieżek zainteresowania koncentruje się na insulinie i insulinopodobnym czynniku wzrostu-1 (IGF-1). Ta ścieżka pomaga regulować wchłanianie składników odżywczych do komórki, zapewniając jej energię i surowce potrzebne do wzrostu.
Gdyby doszło do odcięcia dopływu paliwa do komórki nowotworowej, jej dalszy marsz mógłby zostać zatrzymany. Jednak nie jest jasne, czy onkogeny KRAS są zależne od tego konkretnego szlaku, a wyniki badań klinicznych nie były zachęcające.
W rzeczywistości, jedno badanie na myszach wykazało, że guzy płuc faktycznie stały się bardziej agresywne po stłumieniu szlaku.
Atakowanie szlaków związanych z KRAS
Niezrażony, zespół z Boston Children’s Hospital w Massachusetts zastosował nowe podejście. We wspomnianym powyżej badaniu na myszach szlak sygnałowy insulina / IGF-1 był tylko częściowo zamknięty. W najnowszych badaniach wykorzystano jednak technikę genetyczną, która całkowicie go wyłączyła.
W tym celu naukowcy skrzyżowali dwa szczepy genetycznie zmodyfikowanych myszy. Pierwszy to dobrze stosowany model raka płuc wywołanego przez KRAS, a drugi to mysz używana do badania cukrzycy pozbawionej sygnalizacji insuliny / IGF-1.
W mysim modelu cukrzycy szlak insulina / IGF-1 jest uwolniony przez delecję dwóch genów: Irs1 i Irs2. Kodują one białka „adaptorowe”, które są niezbędne do sprawnego funkcjonowania szlaku insulina / IGF-1.
„Nasze badanie wykorzystuje skuteczny sposób blokowania sygnalizacji insuliny / IGF-1 i odpowiada na długotrwałe pytanie dotyczące raka płuca z mutacją KRAS. Kiedy używasz genetyki, wyniki mogą być bardziej rozstrzygające ”.
Starszy autor badań dr Nada Kalaany, adiunkt w Harvard Medical School w Bostonie, MA
Korzystając ze swojego nowego modelu, naukowcy wykazali, że poprzez tłumienie dwóch białek adaptorowych blokowana jest sygnalizacja insuliny / IGF-1, a guzy płuc są znacznie stłumione:
„Prawie wszystkie zwierzęta w tym modelu raka płuc zazwyczaj umierają w ciągu 15 tygodni od aktywacji KRAS” - mówi Kalaany. „Ale te, które straciły zarówno Irs1, jak i Irs2, były całkowicie w porządku - nie widzieliśmy prawie żadnych guzów w 10-15 tygodniach.”
To odkrycie jest ważne, ponieważ leki blokujące sygnalizację insuliny / IGF-1 są już w użyciu i są swobodnie dostępne.
Wyniki opublikowano w tym tygodniu w Materiały z National Academy of Sciences. Chociaż wstępne ustalenia są obiecujące, naukowcy wiedzieli, że jest jeszcze dużo do zrobienia; rak jest złożoną, nieustannie zmieniającą się chorobą z przerażającym talentem do omijania interwencji medycznych.
Outfoxing rak płuc
Aby zaobserwować, czy komórki rakowe były w stanie ominąć tę nową blokadę drogową, zespół pozwolił zwierzętom żyć dłużej, aby zobaczyć, co stanie się później.
Jak wyjaśnia Kalaany: „Wystarczy, że po około 16 tygodniach zaczęliśmy widzieć pewne guzy. Więc zapytaliśmy, w jaki sposób te komórki nowotworowe są w stanie przezwyciężyć utratę Irs1 i Irs2? ”
Odpowiedź znaleziono w poziomach niezbędnych komórkowych cegiełek budulcowych: aminokwasów. Komórki nowotworowe pozbawione białek adaptorowych nie zdołały przenieść aminokwasów do swoich komórek, pomimo obfitego zaopatrzenia poza komórkę.
„Czynniki wzrostu, takie jak IGF-1, mówią komórkom, że w pobliżu znajdują się składniki odżywcze”, mówi Kalaany, „więc kiedy tłumisz ich sygnalizację, komórki nowotworowe nie pobierają aminokwasów i myślą, że są głodzone”.
„Odkryliśmy jednak, że komórki nowotworowe mogą to kompensować i rozkładać własne białka, aby wytworzyć aminokwasy”.
Tak więc guzy napędzane przez KRAS wyrzuciły krzywą kulę: po raz kolejny wymyślili obejście. Rozpadając się - w procesie znanym jako autofagia - mogą wytworzyć surowiec, którego potrzebują do rozwoju.
Naukowcy byli jednak o krok do przodu.
Kierując raka na przełęcz
Leki hamujące rozpad białek są już dostępne. Należą do nich chlorochina, która jest obecnie zaangażowana w wiele badań leków przeciwnowotworowych, oraz bortezomib, który blokuje proteasomy (struktury trawiące białka) i jest już stosowany w leczeniu szpiczaka.
Kiedy połączyły się dwa filary ataku, wyniki były więcej niż zachęcające. Okazało się, że komórki nowotworowe pozbawione Irs1 i Irs2 nie rosły dobrze, a po dodaniu inhibitorów wzrost prawie całkowicie się zatrzymał.
Potrzebne będą teraz dodatkowe badania, aby zrozumieć, w jaki sposób te dwa rodzaje leków mogą oddziaływać na pacjenta. Jest to jednak znaczący przełom i naukowcy z niecierpliwością czekają na przejście do następnej fazy.
„Nasza praca polega na zidentyfikowaniu zależności metabolicznych i słabości guzów” - mówi Kalaany. „Gdybyśmy zidentyfikowali współpracowników, chcielibyśmy przeprowadzić badanie kliniczne dotyczące niedrobnokomórkowego raka płuca, łączące inhibitory IGF-1 z inhibitorami autofagii lub inhibitorami proteasomu”.
Testując do zerwania każdą część zestawu przetrwania komórki nowotworowej, naukowcy pewnego dnia pokonają raka.
