Nowo stworzony związek wzmacnia odporność przeciwnowotworową
Naukowcy mogli znaleźć sposób na aktywację „naturalnych komórek T zabójców” organizmu w walce z rakiem. Odkrycia mogą doprowadzić do skuteczniejszych metod leczenia, które powstrzymają rozprzestrzenianie się raka.
Nowe badanie - teraz opublikowane w czasopiśmie Biologia chemiczna komórek - był prowadzony przez profesor chemii Amy Howell z Uniwersytetu Connecticut w Mansfield.
Prof. Howell i jej zespół przez lata poszukiwali związku, który aktywowałby ludzkie komórki odpornościowe, zwany niezmiennymi naturalnymi zabójcami komórek T (iNKT).
Komórki iNKT dostarczają naszemu układowi odpornościowemu kluczowej amunicji w walce z infekcjami, ale także z chorobami takimi jak rak, toczeń i stwardnienie rozsiane.
Starsze badania wykazały, że niektóre związki mogą aktywować komórki iNKT u myszy poprzez stymulację odpowiedzi innego typu komórek odpornościowych zwanych cytokinami.
Jednak do tej pory osiągnięcie podobnego wyczynu w ludzkich komórkach było umykające naukowcom - częściowo dlatego, że aktywacja komórek iNKT uwolniła różne rodzaje cytokin: niektóre stymulowały odpowiedź immunologiczną, a inne ją hamowały.
Ale teraz naukowcy znaleźli sposób na obejście tej zagadki, opracowując związek specjalnie tak, aby nie wywoływał sprzecznej reakcji immunologicznej.
Związek nazywa się AH10-7. Prof. Howell mówi o tym: „Jednym z celów w tej dziedzinie była identyfikacja związków, które wywołują bardziej stronniczą lub selektywną odpowiedź komórek iNKT, i byliśmy w stanie włączyć cechy AH10-7, które to zrobiły”.
AH10-7 odnosi sukces tam, gdzie inni zawiedli
Nowy związek został zaprojektowany tak, aby wybiórczo celować tylko w określony typ cytokiny zwalczającej nowotwór: cytokiny Th1.
Naukowcy próbowali to osiągnąć od dziesięcioleci, a wcześniejsze badania wykazały, że syntetyczna wersja tak zwanych ligandów α-GalCer - czyli ligandów, które regulują odpowiedzi autoimmunologiczne i sposób, w jaki nasz układ odpornościowy reaguje na nowotwory - może zwalczać nowotwory u myszy.
Aby stworzyć skuteczną syntetyczną wersję związku dla ludzi, prof. Howell i jej zespół dokonali w nim dwóch głównych zmian.
Przede wszystkim dodali ester hydrocynamoilu do cukru w ligandzie, który go ustabilizował i zwiększył jego zdolność do aktywacji komórek iNKT poprzez trzymanie go blisko powierzchni cząsteczek antygenu.
Po drugie, zmienili podstawę cząsteczki, co spowodowało, że związek był skierowany wyłącznie do cytokin Th1.
Obie te zmiany działały synergistycznie, aby związek był bardziej skuteczny w aktywowaniu ludzkich komórek iNKT, wyjaśnia prof. Howell.
AH10-7 działa u myszy z ludzkimi komórkami
Odpowiedni autor badania Jérôme Le Nours, biolog strukturalny z Monash University w Melbourne w Australii, wyjaśnia technologię, której użyli do zobaczenia związku w działaniu.
„Wystawiając skrystalizowaną postać kompleksu molekularnego na wiązkę promieniowania rentgenowskiego o wysokiej intensywności w australijskim synchrotronie”, mówi Le Nours, „byliśmy w stanie uzyskać szczegółowy obraz trójwymiarowy molekularnych oddziaływań między niezmiennym naturalnym zabójcą Receptor komórek T i AH10-7. ”
„To pozwoliło nam zidentyfikować czynniki strukturalne odpowiedzialne za siłę AH10-7 w aktywowaniu komórek iNKT. Ta cenna wiedza może doprowadzić do opracowania jeszcze skuteczniejszych ligandów przeciw przerzutom ”- dodaje.
Wreszcie, naukowcy przetestowali również związek na myszach, które zostały zmodyfikowane genetycznie w celu odtworzenia odpowiedzi ludzkich komórek iNKT. AH10-7 skutecznie hamował wzrost i rozprzestrzenianie się komórek czerniaka.
Współautor badania José Gascón, profesor chemii na Uniwersytecie Connecticut, podsumowuje wyniki.
„Zsyntetyzowaliśmy nowy związek, wykazaliśmy jego skuteczność na podstawie danych biologicznych i dowiedzieliśmy się więcej o jego interakcjach z białkami dzięki krystalografii rentgenowskiej i analizie obliczeniowej”.
„Zapewniamy protokoły, aby inni naukowcy mogli racjonalnie zaprojektować powiązane cząsteczki, które wywołują pożądane odpowiedzi z komórek iNKT” - dodaje.
