Ostra białaczka szpikowa: nowe leczenie pozwala pokonać oporność na chemioterapię
Naukowcy odkryli nowy sposób przezwyciężenia oporności na chemioterapię w ostrej białaczce szpikowej. Jeśli przełom w laboratorium zostanie przeniesiony do kliniki, może znacznie poprawić perspektywy przeżycia osób z rzadkim rakiem krwi.
Badacze z Ottawa Hospital i University of Ottawa w Kanadzie zauważyli, że brak białka zwanego MTF2 pomaga zmienić ekspresję genów w komórkach ostrej białaczki szpikowej (AML) w taki sposób, że rozwiną się u nich oporność na chemioterapię.
Naukowcy odkryli, że komórki AML z niedoborem MTF2 wykazują nadekspresję genu promującego raka o nazwie MDM2. Blokuje białko p53 będące supresorem guza i zakłóca proces cyklu komórkowego, który prowadzi do śmierci komórki, gdy chemioterapia uszkadza komórki.
Następnie przetestowali efekt blokowania MDM2 w mysim modelu chemoopornej AML. Wszystkie myszy, które otrzymały leczenie razem z chemioterapią, przeżyły i wykazały „całkowitą remisję”, natomiast te, które otrzymały tylko chemioterapię, zmarły.
Raport z badania - wraz ze szczegółowym opisem zaangażowanych mechanizmów ekspresji genów - jest teraz dostępny w czasopiśmie Cancer Discovery.
Współautor badania, William Stanford, który jest profesorem na Uniwersytecie w Ottawie, a także pracuje jako starszy naukowiec w szpitalu w Ottawie, mówi, że wyniki „zaskoczyły” zespół.
„Jeśli te odkrycia”, kontynuuje, „utrzymają się w badaniach klinicznych, moglibyśmy mieć nowe leczenie dla osób, które dziś prawie na pewno umarłyby z powodu swojej choroby”.
AML i chemooporność
AML to rak krwi, który zaczyna się w szpiku kostnym, czyli tam, gdzie organizm wytwarza nowe komórki krwi. Rak szybko rozprzestrzenia się do krwiobiegu. W niektórych przypadkach może również rozprzestrzenić się na inne części ciała, takie jak wątroba, śledziona, układ limfatyczny, jądra, mózg i rdzeń kręgowy.
Chociaż rzadko, AML jest najczęstszym rakiem krwi u dorosłych. Zwykle uderza po 45 roku życia, ale może również dotknąć młodszych ludzi, w tym dzieci. Średnie ryzyko zachorowania na AML w ciągu całego życia w Stanach Zjednoczonych wynosi około 0,5%.
Według American Cancer Society (ACS) w 2018 roku w USA będzie około 19520 nowych przypadków AML i około 10670 zgonów z powodu tej choroby.
Pokonanie oporności na chemioterapię jest głównym wyzwaniem w leczeniu AML. Większość ludzi umierających na tę chorobę umiera z powodu chemooporności. Około jedna trzecia osób w ogóle nie reaguje, podczas gdy 40–50 procent może na początku zareagować, ale potem rak powraca.
W poprzedniej pracy prof. Stanford i jego zespół odkryli, że MTF2 jest ważny dla wytwarzania krwi. Rozpoczęli nowe badanie, aby zbadać rolę białka w raku.
MTF2 pomaga blokować gen promujący raka
Korzystając z próbek pobranych od osób z AML, zespół odkrył, że prawdopodobieństwo pozostania przy życiu przez 5 lat po rozpoczęciu chemioterapii było trzykrotnie wyższe u osób z „normalną aktywnością MTF2” w komórkach AML w porównaniu z osobami o niskiej aktywności.
Początkowo myśleli o wykorzystaniu MTF2 jako biomarkera do identyfikacji osób z AML, które mogą odnieść największe korzyści z eksperymentalnych terapii.
„Ale potem” - wyjaśnia prof. Stanford - „zaczęliśmy myśleć, że gdybyśmy mogli zrozumieć, co robi MTF2, być może moglibyśmy wykorzystać te informacje do opracowania nowego leczenia”.
Następnie zagłębili się w aktywność MTF2 i odkryli, że białko zmieniło ekspresję genów, umożliwiając umieszczenie znaczników chemicznych w pobliżu genu sprzyjającego nowotworom. MDM2. Znaczniki zmniejszają ekspresję genu.
Kiedy zespół wystawił komórki AML o normalnej aktywności MTF2 na chemioterapię, doświadczył normalnego przeznaczenia uszkodzonych komórek: rodzaju zaprogramowanej śmierci komórki zwanej apoptozą. Było tak, ponieważ obecność MTF2 uaktywniła chemiczny znacznik, który hamuje MDM2.
Komórki AML o niskiej aktywności MTF2 nie miały jednak możliwości umieszczania znaczników w pobliżu MDM2 i zredukuj jego wyraz. Dlatego nie weszli na ścieżkę śmierci komórki i nadal żyli i dzieliły się, nawet gdy zespół wystawił je na duże ilości chemioterapii.
MDM2 blokery z chemioterapią
Następnie naukowcy przetestowali leki, które blokują MDM2 na mysich modelach AML. Zaprojektowali modele przy użyciu chemoodpornych komórek AML pochodzących od ludzi.
Wszystkie myszy, które otrzymały oba pliki MDM2 blokery i chemioterapia przeżyły 4-miesięczne badanie, podczas gdy te, które otrzymały tylko chemioterapię, zmarły.
Współautorka badania, dr Caryn Y. Ito, starszy badacz w szpitalu Ottawa, mówi, że są bardzo zachęceni danymi przedklinicznymi z badań na zwierzętach.
Nadal jest wiele do zrobienia, takich jak znalezienie odpowiednich leków do badania i opracowanie testu do identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej zareagują na leczenie eksperymentalne.
„Byliśmy całkowicie zaskoczeni odkryciami, które mamy nadzieję wkrótce przełożyć na klinikę”.
Dr. Caryn Y. Ito
