ALS: Nowa technika zapobiega odkładaniu się toksycznych białek w komórkach
Ogromna większość ludzi, u których rozwinęła się rzadka choroba neurologiczna stwardnienia zanikowego bocznego, ma jedną wspólną cechę: toksyczne nagromadzenie wadliwego białka TDP-43 w dotkniętych chorobą komórkach nerwowych.
Dowody pośmiertne sugerują, że 97 procent osób ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) ma te złogi toksycznego białka.
Istnieją również dowody na to, że wadliwy TDP-43 występuje w 45 procentach przypadków otępienia czołowo-skroniowego, 60 procent przypadków choroby Alzheimera i 80 procent przypadków przewlekłej encefalopatii pourazowej.
Teraz naukowcy z University of Pittsburgh w Pensylwanii opracowali podejście, które może zapobiegać tworzeniu się toksycznych złogów TDP-43.
Odtworzyli warunki, które doprowadziłyby do nagromadzenia TDP-43, a następnie śmierci komórek w hodowanych ludzkich komórkach nerwowych.
W tym momencie zauważyli, że złogi tworzyły się tylko wtedy, gdy brakowało pewnych cząsteczek ukierunkowanych na TDP-43 - a mianowicie partnerów wiążących RNA białka. Dodanie cząsteczki, która mogłaby naśladować działanie brakujących partnerów wiążących RNA, zapobiegło jednak tworzeniu się złogów TDP-43 w komórkach.
Badanie, które jest teraz prezentowane w czasopiśmie Neuronjest wyjątkowy, ponieważ skupia się na białkach, a nie na genach.
„Zamiast tego”, wyjaśnia starszy autor badania, dr Christopher J. Donnelly, który jest adiunktem neurobiologii, „celujemy w gen powodujący chorobę u pewnej podgrupy pacjentów. wszyscy."
„Nigdy wcześniej tego nie robiono” - dodaje.
ALS leży na „spektrum neurodegeneracyjnym”
ALS, stan postępujący, powoduje śmierć komórek nerwowych lub neuronów, które kontrolują ruchy dobrowolne. Wśród komórek nerwowych, które umierają, są te, które pozwalają ludziom rozmawiać, chodzić i żuć.
Według Centers for Disease Control and Prevention (CDC), z powodu niekompletnych danych nie jest jasne, ile osób w Stanach Zjednoczonych ma ALS.
Jednak tam, gdzie istnieją raporty, sugerują, że „prawie 16 000 osób” miało ALS w USA w 2014 r., A około 5000 osób rocznie dowiaduje się, że choruje.
Obecnie nie ma lekarstwa na ALS i nie ma skutecznych metod leczenia, które spowalniają, zatrzymują lub odwracają postęp choroby. ALS może rozwinąć się w każdym wieku, ale najczęściej rozwija się u osób w wieku 55–75 lat, a mężczyźni są nieco bardziej narażeni na jego rozwój niż kobiety.
Większość ludzi żyje 2–5 lat po wystąpieniu objawów, chociaż zdarzają się przypadki, w których ludzie przeżywają dłużej. Na przykład słynny fizyk i kosmolog Stephen Hawking zmarł 55 lat po tym, jak dowiedział się, że rozwinął ALS w 1963 roku.
W swoich badaniach dr Donnelly i współpracownicy zauważają, że z powodu „znaczącego nakładania się cech klinicznych, genetycznych i neuropatologicznych” naukowcy zasugerowali, że ALS i otępienie czołowo-skroniowe znajdują się w różnych punktach tego samego „spektrum chorób neurodegeneracyjnych . ”
Nowe podejście bada białka
Postanowili zbadać białka zamiast genów, ponieważ, jak wyjaśnia dr Donnelly, „zdecydowana większość pacjentów z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi nie ma określonych mutacji”. Nadszedł czas na badanie TDP-43, ponieważ dzięki nowej technologii możliwe było obserwowanie interakcji białek wewnątrz komórek. Wcześniej nie było to możliwe.
Zespół wykorzystał optogenetykę, czyli nową technologię, w której naukowcy mogą używać wiązek światła do kierowania cząsteczek wewnątrz komórek w kierunku określonych interakcji.
Stworzyli w naczyniu stany chorobowe podobne do ALS, a następnie zaobserwowali, co się stało, gdy popchnęli białka TDP-43 ku sobie.
Naukowcy obserwowali, jak ludzkie komórki nerwowe obumarły po zlepieniu się w nich białek TDP-43.
Dalsze badania ujawniły, że białka tworzyły toksyczne złogi tylko pod nieobecność swoich partnerów wiążących RNA.
Wydaje się, że partnerzy wiążący RNA chronią komórki nerwowe, przyłączając się do białek TDP-43 i zapobiegając ich zlepianiu się.
„Oligonukleotydy-przynęty” przyłączone do białek
Zainspirowani tym, co zobaczyli, naukowcy opracowali cząsteczkę oligonukleotydu, która specyficznie namierza i przyłącza się do TDP-43 jak partner wiążący RNA.
Podejście zadziałało: zespół zauważył, że białka nie tworzą złogów w obecności wprowadzonych oligonukleotydów i że komórki nadal żyją. Dr Donnelly mówi, że nazwali te cząsteczki „przynętą-oligonukleotydami”.
On i jego zespół są przekonani, że podobne podejścia wykorzystujące „chorobę w naczyniu” i „przynętę” mogą działać w innych chorobach neurodegeneracyjnych związanych z wadliwymi białkami.
Należą do nich choroba Alzheimera, w której wewnątrz komórek gromadzą się sploty białka tau, oraz choroba Parkinsona, w której komórki są zatykane złogami białka a-synukleiny.
Jednak wciąż jest wiele do zrobienia, aby przełożyć obiecujące wyniki laboratorium na leczenie, które będzie działać na ludziach.
„Jeśli łowisz ryby, próbujesz użyć przynęty, aby złapać ryby. W naszym przypadku zostawiamy przynętę tam, aby dodatkowe białko nie zbijało się razem ”.
Dr Christopher J. Donnelly
