RAK: NOWY CEL ZNALEZIONY DLA NOWOTWORóW LEKOOPORNYCH

Rapamycyna i leki, które tak działają, mają ograniczony wpływ na wiele rodzajów raka, ponieważ ich guzy są na nie oporne. Teraz odkrycie mechanizmu wzrostu komórek może doprowadzić do opracowania nowych leków, które pokonają tę oporność w niektórych rodzajach raka.

Czy może istnieć zupełnie nowy sposób zwalczania lekooporności w raku?

Mechanizm obejmuje nieznany wcześniej kompleks białkowy zwany ssaczym celem kompleksu rapamycyny 3 (mTORC3).

Naukowcy z St. Jude Children’s Research Hospital w Memphis, TN, natknęli się na to przypadkiem podczas przeprowadzania eksperymentu.

Ich badanie jest tematem artykułu, który obecnie ukazuje się w czasopiśmie Postęp naukowy.

„Ten nowy kompleks”, wyjaśnia starszy autor badania Gerard C. Grosveld, który jest przewodniczącym oddziału genetyki w szpitalu, „nie znalazł się na niczyim ekranie radaru, mimo że kompleksy mTOR badano przez ostatnie 25 lat”.

On i jego zespół opisują to odkrycie jako „zmianę paradygmatu” w naszym rozumieniu ważnego mechanizmu wzrostu komórek i deklarują, że stanowi ono „nowy cel dla opracowywania leków przeciwnowotworowych”.

Regulator wzrostu komórek

Enzym ssaczy (lub mechanistyczny) cel rapamycyny (mTOR) odgrywa kluczową rolę w kontroli kluczowych procesów komórkowych; reguluje wzrost i utrzymuje go w stanie równowagi.

Nieprawidłowa aktywacja mTOR pojawia się jako czynnik „rosnącej” liczby chorób; oprócz raka obejmują one neurodegenerację, cukrzycę typu 2 i otyłość.

W przypadku raka, nieprawidłowa aktywacja mTOR sprzyja wzrostowi guza. Rapamycyna, a także leki, które działają podobnie - zwane rapalogami - mają na celu powstrzymanie tego przez blokowanie mTOR.

Jednak większość rapalogów ma ograniczony wpływ na raka, ponieważ komórki nowotworowe są na nie oporne.

Naukowcy ujawnili już, że mTOR wywiera swój szeroki wpływ w obrębie dwóch dużych kompleksów białkowych: mTORC1 i mTORC2.

Grosveld i jego zespół niedawno natknęli się jednak na dowody sugerujące, że może istnieć trzeci kompleks białek mTOR i że składa się z niego białko czynnika transkrypcyjnego o nazwie ETV7.

Eksperyment, który to zasugerował, ujawnił również, że nadaktywny ETV7 był powiązany z nadaktywnym mTOR.

ETV7 montuje mTORC3

Przeszukując kilka źródeł danych dotyczących raka genomowego, badacze ujawnili, że ETV7 wykazywała nieprawidłową nadekspresję w dużej części przypadków w kilku typach raka.

Zespół wykrył nadekspresję ETV7, na przykład w ostrej białaczce szpikowej, ostrej białaczce limfoblastycznej, „pediatrycznych guzach litych”, typie dziecięcego guza mózgu zwanego rdzeniakiem i raku wątroby.

Następnie przeprowadzili testy na hodowlach komórkowych i odkryli, że ETV7 powoduje nadaktywność mTOR, co przyspiesza wzrost komórek.

Naukowców zdziwił jednak fakt, że ETV7 nie wydawało się robić tego w ramach kompleksów białkowych mTORC1 lub mTORC2.

Ostatecznie, po kolejnym zestawie eksperymentów, odkryli, że ETV7 organizuje montaż odrębnego kompleksu białkowego mTOR, któremu przypisali nazwę mTORC3.

Usuwanie oporności na rapamycynę

Eksperymenty te potwierdziły, że ani mTORC1 ani mTORC2 nie zawierały ETV7 i wykazały, że mTORC3 był całkowicie oporny na rapamycynę.

Następnie naukowcy wykazali, że usunięcie ETV7 w komórkach nowotworowych opornych na rapamycynę czyni je podatnymi na lek.

Ostatni zestaw testów na myszach genetycznie zmodyfikowanych do rozwoju guzów w ich mięśniach wykazał, że produkcja mTORC3 sprawiła, że guzy były bardziej agresywne i przyspieszyły ich wzrost.

Naukowcy planują teraz znaleźć leki, które blokują mTORC3, celując w ETV7. Sugerują, że połączenie takiego leku z tymi, które są ukierunkowane na mTORC1 i mTORC2, może uczynić wiele nowotworów podatnymi na rapalogi, które są na nie odporne.