Jak różnice genetyczne wpływają na ryzyko choroby afektywnej dwubiegunowej?
Świeże spostrzeżenia z niedawnych badań genetyki i biologii choroby afektywnej dwubiegunowej mogą poprawić diagnostykę i leczenie tej wyniszczającej choroby.
Tak doszli do wniosku naukowcy z Picower Institute for Learning and Memory w Massachusetts Institute of Technology (MIT) w Cambridge, którzy przeprowadzili nowe badania.
W poprzedniej pracy wykazali już, że białko zwane kandydatem genem plastyczności 2 (CPG2) pomaga regulować siłę synaps w obwodach mózgowych. Synapsy to łączniki, przez które komórki nerwowe lub neurony przekazują sobie nawzajem sygnały chemiczne.
W nowszych badaniach naukowcy odkryli, że mózgi osób z chorobą afektywną dwubiegunową zawierały niezwykle niski poziom CPG2.
Połączyli również określone warianty genu CPG2 z dysfunkcją synaps. Te same różnice genetyczne występują u osób z chorobą afektywną dwubiegunową.
Zespół informuje o swoich odkryciach w artykule, który znajduje się obecnie w czasopiśmie Psychiatria molekularna.
„To rzadka sytuacja”, mówi starszy autor badania Elly Nedivi, profesor na wydziałach biologii i mózgu oraz nauk kognitywnych na MIT, „gdzie ludzie byli w stanie powiązać mutacje genetycznie związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych podstawową dysfunkcję komórkową ”.
„W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej może to być jedyna choroba” - dodaje.
Ona i jej koledzy nie sugerują, że warianty genów, które odkryli, faktycznie powodują chorobę afektywną dwubiegunową.
Proponują jednak, że posiadanie tych szczególnych różnic genetycznych może uczynić ludzi bardziej podatnymi na chorobę afektywną dwubiegunową.
Na przykład w modelach laboratoryjnych czasami obserwowali dysfunkcję synaps z połączonymi, a nie pojedynczymi wariantami.
Choroba dwubiegunowa i rola CPG2 w synapsach
Według National Institute of Mental Health około 4,4 procent dorosłych w Stanach Zjednoczonych będzie miało w pewnym momencie życia chorobę afektywną dwubiegunową.
Osoby z chorobą afektywną dwubiegunową doświadczają epizodów manii i depresji, które powodują ekstremalne zmiany nastroju, poziomu aktywności i energii.
Epizody są znacznie poważniejsze niż „wzloty i upadki”, które dotykają większość ludzi. Mogą bardzo utrudniać wykonywanie codziennych zadań, dogadywanie się z ludźmi, naukę i karierę.
Choroba afektywna dwubiegunowa jest główną przyczyną niepełnosprawności i dużej liczby zgonów w wyniku samobójstw. Leki nie zawsze działają i nie u każdego z chorobą afektywną dwubiegunową między epizodami następuje całkowity powrót do zdrowia.
Prof. Nedivi i jej zespół od wielu lat badają synapsy.
Odkryli, że CPG2 wpływa na siłę synaps, pomagając regulować liczbę receptorów sygnałów chemicznych, które przechodzą między neuronami.
Niski CPG2 powiązany z chorobą afektywną dwubiegunową
Gen, który zawiera instrukcje tworzenia CPG2 to Spectrin Repeat zawierająca białko otoczki jądrowej 1 (SYNE1).
Dowiedziawszy się, że studia połączyły warianty w SYNE1 ze względu na zwiększone ryzyko choroby afektywnej dwubiegunowej, zespół postanowił zbadać leżącą u podstaw biologię w świetle własnych odkryć dotyczących CPG2.
Naukowcy rozpoczęli od zbadania tkanki mózgowej pochodzącej z sekcji zwłok z różnych banków mózgów.
Próbki pochodziły od osób, u których zdiagnozowano chorobę afektywną dwubiegunową lub inne schorzenia psychiatryczne, które mają podobne objawy, takie jak schizofrenia lub duża depresja. Przebadali również próbki od osób, które nie miały żadnego z tych schorzeń.
Badania wykazały, że tylko tkanka mózgowa osób z chorobą afektywną dwubiegunową zawierała znacznie mniej CPG2.
Próbki dwubiegunowe nie wykazały niższych poziomów innych białek, o których wiadomo, że odgrywają rolę w funkcjach synaptycznych: tylko CPG2 był niższy.
„Nasze odkrycia”, piszą autorzy, „pokazują specyficzną korelację między niskimi poziomami CPG2 a występowaniem [choroby afektywnej dwubiegunowej], która nie występuje u pacjentów ze schizofrenią lub dużą depresją”.
Wyszukaj linki do SYNE1 warianty
Następnie badacze wykorzystali do wyszukiwania narzędzia do głębokiego sekwencjonowania SYNE1 warianty w bipolarnych próbkach tkanki mózgowej, które wykazały obniżone poziomy CPG2.
Skoncentrowali się na regionach genu, które kontrolują ekspresję CPG2, a tym samym na ilości wytwarzanej przez komórki.
W osobnym ćwiczeniu przeszukali również archiwa genomowe, aby zidentyfikować warianty w regionach kodujących CPG2 SYNE1. Różnice w tym kodowaniu mogą wpływać na strukturę i funkcję białka.
W eksperymentach z hodowanymi neuronami zespół zbadał następnie komórkowe skutki obu typów wariantów: tych w regionie zmieniającym ekspresję CPG2 SYNE1 i te w regionie kodującym białko.
Efekty z pojedynczych i połączonych wariantów
Wyniki pokazały, że niektóre warianty genów zmieniające ekspresję nie miały wpływu na poziom CPG2, podczas gdy inne zmieniały go znacząco.
Zespół znalazł również dwa przykłady sparowanych wariantów, które zmniejszyły ekspresję CPG2, ale nie odniosły skutku jako pojedyncze warianty.
Uzyskano również szereg wyników w eksperymentach z wariantami kodującymi białka. Te zidentyfikowane SYNE1 różnice, które zmieniły strukturę lub funkcję CPG2 w określony sposób.
Na przykład jeden SYNE1 Wariant zmniejszył zdolność CPG2 do przyłączania się do „kolców” zawierających synapsy pobudzające, podczas gdy inny zaburzył cykl receptorów w synapsach.
Odkrycia pokazują, jak konkretne SYNE1 różnice występujące u osób z chorobą afektywną dwubiegunową mogą zaburzać funkcję białka, które odgrywa kluczową rolę w połączeniach w obwodach mózgowych.
Obecnie potrzebne są dalsze badania, aby określić, w jaki sposób choroba afektywna dwubiegunowa może rozwinąć się w wyniku takich zaburzeń komórkowych.
Prof. Nedivi i jej zespół planują zbadać wpływ niektórych wariantów na zachowanie zwierząt. Chcą też bliżej przyjrzeć się niektórym zakłóconym procesom komórkowym i sposobom ich naprawienia.
Oprócz tych badań będą nadal badać próbki ludzkie, aby dowiedzieć się więcej o konkretnych wariantach genów i ich powiązaniach z ryzykiem i rozwojem choroby afektywnej dwubiegunowej.
