Czy edycja epigenomu może zapobiegać zaburzeniom rozwojowym?
Korzystając z nowego typu narzędzia inżynierii genetycznej zwanego edycją epigenomu u myszy, naukowcy przywrócili nieprawidłowości w rozwijającym się mózgu, które powstają w wyniku mutacji genów.
Edycja epigenomu to sposób zmiany ekspresji lub odczytu genów bez zmiany ich podstawowego kodu DNA.
Zespół z Johns Hopkins University w Baltimore, MD, prowadził Nature Communications badanie skupiające się na białku C11orf46.
Jednym z autorów korespondentów badania jest dr Atsushi Kamiya, profesor nadzwyczajny psychiatrii i nauk behawioralnych w Johns Hopkins University School of Medicine.
U ludzi mutacje w sekcji DNA zawierającej C11orf46 gen może prowadzić do zespołu WAGR, choroby genetycznej, która może powodować niepełnosprawność intelektualną i upośledzać wiele układów organizmu.
Naukowcy odkryli, że C11orf46 kieruje rozwojem ciała modzelowatego, które jest złożoną wiązką włókien nerwowych łączącą prawą i lewą stronę mózgu.
Jeśli ciało modzelowate nie tworzy się prawidłowo, może to powodować zaburzenia rozwoju mózgu, takie jak autyzm i rodzaj niepełnosprawności intelektualnej, która może wystąpić w zespole WAGR.
Wyciszanie genów
Inną nazwą zespołu WAGR jest zespół delecji chromosomu 11p13, ponieważ mutacje, które go powodują, obejmują delecje DNA w określonym regionie chromosomu 11. C11orf46 gen znajduje się w tym regionie.
Aby zbadać wpływ brakującego białka C11orf46, naukowcy wyciszyli gen kodujący u myszy.
Jednak zamiast bezpośrednio usuwać gen, zredukowali jego ekspresję za pomocą narzędzia do edycji epigenomu.
Za pomocą tego narzędzia naukowcy mogą zmienić opakowanie chromatyny w DNA, a nie sam kod DNA.
Ta zmiana utrudnia czytelnikom DNA komórki odczytywanie kodu DNA białka, w wyniku czego komórka produkuje go mniej.
Zespół odkrył, że myszy, które wytwarzały mniej białka C11orf46, nie rozwijały prawidłowo ciała modzelowatego w swoich mózgach. Upośledzenie mózgu jest podobne do tego, które występuje w zespole WAGR.
Edycja epigenomu przywrócona do tworzenia wiązek aksonów
Kiedy naukowcy przyjrzeli się bliżej, odkryli, że myszy, które produkowały mniej białka C11orf46, miały wyższą ekspresję w genie, który tworzy inne białko o nazwie Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A odgrywa kluczową rolę w kierowaniu kierunkiem wzrostu aksonów neuronów w rozwijającym się mózgu.
Dzięki dalszej edycji epigenomu, która zmieniła ekspresję związanego z nim genu, SEMA6A, naukowcom udało się zredukować poziom Semaphorin 6A u myszy i przywrócić wiązki aksonów neuronów, aby przypominały to u normalnych myszy.
„Edycja epigenetyczna pliku Sema6a promotory genów za pośrednictwem systemu dCas9-SunTag z wiązaniem C11orf46 znormalizowanej ekspresji SEMA6A i uratowanej dyskonektu przezmałkowego poprzez represyjną przebudowę chromatyny przez kompleks represora SETDB1 ”- piszą autorzy.
Naukowcy doszli do wniosku, że badanie pokazuje, jak precyzyjna epigenetyczna edycja chromatyny może zmienić wczesny rozwój połączenia między prawym a lewym mózgiem.
„Chociaż ta praca jest wczesna, odkrycia te sugerują, że być może będziemy w stanie opracować przyszłe terapie edycji epigenomów, które mogłyby pomóc w przekształceniu połączeń nerwowych w mózgu i być może zapobiec występowaniu zaburzeń rozwojowych mózgu”.
Dr Atsushi Kamiya
