Eksperymentalny lek może leczyć nowotwory „nieuleczalne”
Wiele nowotworów jest trudnych do wyleczenia, ponieważ mają one wspólną wadliwą ścieżkę sygnalizacji komórkowej, która jest bardzo trudna do namierzenia. Czy jeden nowy eksperymentalny lek u progu badań na ludziach może być tak bardzo potrzebnym przełomem?
Szlak sygnalizacji komórkowej nazywa się RAS / MAPK i wpływa na wiele funkcji komórki, w tym wzrost, podział i śmierć. Około połowa wszystkich przypadków raka - w wielu różnych tkankach - ma defekty na tym szlaku.
Obecnie naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) i Revolution Medicines w Redwood City w Kalifornii zidentyfikowali nowe podejście do ukierunkowania na szlak RAS / MAPK, który jest również nazywany szlakiem MAPK / ERK.
W artykule do studium, który jest obecnie opublikowany w czasopiśmie Nature Cell Biology, opisują, w jaki sposób eksperymentalny lek skutecznie „odsprzęgał” ścieżkę od sygnałów wzrostu docierających do komórki.
Związek, który nazywają RMC-4550, znacząco spowalnia progresję raka w laboratoryjnych liniach komórkowych raka trzustki, płuc, skóry i okrężnicy, a także w ludzkich guzach płuc, które wyrosły na myszach.
„RAS / MAPK”, mówi starszy autor badania dr Trever G. Bivona, onkolog kliniczny z UCSF Health, „jest jednym z najważniejszych szlaków sygnałowych raka, ale jak dotąd większość prób opracowania leków celowanych przeciwko tej ścieżce zakończyła się niepowodzenie."
W rzeczywistości poszukiwanie leków ukierunkowanych na tę ścieżkę okazało się tak trudne, że niektórzy naukowcy porównali je do poszukiwania „Świętego Graala” leczenia raka - zauważa.
Rak i sygnalizacja komórkowa
Rak pojawia się, gdy komórki rosną nieprawidłowo i tworzą masę zwaną guzem. Guz może pozostać w miejscu, w którym się rozpoczął - to znaczy pozostawać „in situ” - lub może stać się inwazyjny i rozwinąć się w sąsiednie narządy i tkanki.
Komórki mogą również oderwać się od guza pierwotnego, migrować przez naczynia krwionośne i limfatyczne oraz tworzyć wtórne guzy w innych częściach ciała. Ten proces nazywa się przerzutami. Komórki guzów przerzutowych noszą znamiona guza pierwotnego.
W miarę wzrostu guzy niszczą zdrowe tkanki i narządy i ostatecznie zagrażają ich zdolności do podtrzymywania życia.
Zmiany w genach i czynniki wpływające na ich zachowanie napędzają złożony proces nowotworowy. Niektóre zmiany „odwzorowują ścieżki sygnałowe”, które wpływają na wzrost, podział, mobilność i los komórek.
RAS / MAPK jest taką ścieżką i zaczyna się od sygnału „upstream”, który dociera z zewnątrz komórki. Kiedy powiązane białko powierzchni komórki lub receptor wykryje sygnał, uruchomi wewnętrzne białko komórkowe zwane RAS.
Następnie RAS aktywuje serię reakcji molekularnych, które wyzwalają inne białka, w tym RAF, MEK i MAPK.
Szlak jest kaskadą zdarzeń molekularnych, które kontrolują kilka „dalszych” procesów genetycznych, które promują wzrost poprzez włączanie i wyłączanie genów.
W tym czasie inna grupa białek zwana supresorami nowotworów utrzymuje szlak pod kontrolą, aby wzrost nie wymknął się spod kontroli. NF1 jest takim białkiem.
Celowanie w szlak RAS / MAPK
Nowotwory związane ze szlakiem RAS / MAPK pojawiają się, gdy warianty jednego lub więcej zaangażowanych białek destabilizują kaskadę zdarzeń molekularnych i powodują, że komórki wymykają się spod kontroli.
Te warianty, czyli „zmiany onkogenne”, zauważają autorzy, „napędzają rozwój szerokiego spektrum nowotworów”.
Nie odnieśliśmy dużego sukcesu w opracowywaniu leków ukierunkowanych na określone defekty w samym szlaku RAS / MAPK lub w jego dalszych wynikach.
Niektóre przyczyny tego obejmują fakt, że defekty są trudne do zwalczenia za pomocą leków i że nowotwory szybko stają się oporne na leki, które działają i wkrótce znajdują alternatywną drogę przez tę ścieżkę.
Przez pewien czas uważano, że podatne na raka defekty RAS / MAPK dotyczą jednego lub więcej białek sprzyjających zbyt dużemu wzrostowi.
Jednak dr Bivona wyjaśnia, że niedawno naukowcy odkryli, że przyczyną może być to, że mutacje podatne na raka powodują, że niektóre białka w kaskadzie stają się nadmiernie wrażliwe na sygnały wzrostu. Porównuje to do „podkręcenia głośności” na całej ścieżce.
Dlatego on i jego koledzy zastanawiali się, czy blokowanie szlaku u jego źródła może być lepszą strategią zatrzymania wzrostu raka. To właśnie dowiodło ich badanie.
Celowanie w SHP2 „odłącza” ścieżkę
Współpracując z Revolution Medicines - którzy częściowo sfinansowali badanie i opracowali eksperymentalny lek - zespół UCSF wykazał, że mogą zatrzymać wzrost kilku nowotworów, celując w enzym zwany SHP2.
SHP2 to „cząsteczka rusztowania”, która odgrywa kluczową rolę na początku szlaku RAS / MAK. Pozwala białku receptorowemu na wyzwolenie RAS.
Blokowanie SHP2 skutecznie odłącza ścieżkę od zewnętrznych sygnałów wzrostu.
Naukowcy przetestowali wpływ RMC-4550 na dziesiątki linii komórek rakowych z różnymi zmutowanymi białkami uważanymi za wrażliwe na zewnętrzne sygnały wzrostu. Należą do nich mutacje BRAF klasy 3, niektóre mutacje KRAS i mutacje, które zubażają supresor guza NF1.
Odkryli, że komórki raka płuc, okrężnicy, trzustki i czerniaka skóry, które niosą te mutacje, zareagowały na związek. Spowolnił wzrost raka w tych komórkach, aw niektórych przypadkach nawet je zabił.
Lek zatrzymał lub zmniejszył guzy u myszy
Na koniec przetestowali eksperymentalny lek na ludzkich guzach raka płuc, które wyrosły na myszach. Wykorzystali pięć różnych mysich modeli niedrobnokomórkowego raka płuc.
Każdy z nowotworów płuc miał jedną z mutacji, które zespół zidentyfikował we wcześniejszych eksperymentach na liniach komórkowych.
Wyniki pokazały, że związek albo zatrzymał wzrost guza, albo spowodował jego kurczenie się, a zwierzęta doświadczały „minimalnych skutków ubocznych”.
Pod koniec tego roku planowane jest przeprowadzenie badań na ludziach w celu sprawdzenia skuteczności i bezpieczeństwa inhibitora SHP2 o nazwie RMC-4630.
„Teraz po raz pierwszy uważamy, że mamy ogólną strategię, która może działać przeciwko podgrupie nowotworów wywoływanych przez RAS / MAPK”.
Dr Trever G. Bivona
