Reumatoidalne zapalenie stawów: naukowcy powstrzymują uszkodzenia tkanek
Osoby z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają wadliwy mechanizm w układzie odpornościowym. Naprawienie go może zatrzymać stan zapalny i uszkodzenie tkanki, które choroba wyrządza na tkankę maziową, która tworzy linie i chroni stawy.
Do takich wniosków doszli naukowcy ze Stanford University School of Medicine w Kalifornii po wykazaniu, w jaki sposób eksperymentalny związek był w stanie naprawić wadliwy mechanizm w mysim modelu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS).
Badanie, które teraz ukazuje się w czasopiśmie Nature Immunology informuje, jak naukowcy zidentyfikowali usterkę pomocniczych limfocytów T układu odpornościowego i jak zmienia to ich zachowanie.
Głównym autorem badania jest prof. Cornelia M. Weyand, kierownik wydziału immunologii i reumatologii.
Ona i jej koledzy wyjaśniają, że gdy wadliwe pomocnicze limfocyty T dostaną się do tkanki maziowej, wywołują agresywne komórki odpornościowe i wywołują stan zapalny i zniszczenie normalnych komórek maziowych.
Przeprowadzili testy na myszach z przeszczepami ludzkiej tkanki maziowej, która uległa zapaleniu po wstrzyknięciu pomocniczych komórek T od ludzi z RZS.
Eksperymentalny związek wyłączył wadliwy mechanizm w ludzkich pomocniczych limfocytach T i zmniejszył ich działanie zapalne u myszy.
Zespół ma nadzieję, że wkrótce rozpocznie się badania kliniczne tego związku lub jednej z jego pochodnych na ludziach.
Reumatoidalne zapalenie stawów i układ odpornościowy
RZS to choroba powodująca obrzęk, sztywność i ból stawów. Inne objawy to nudności, zmęczenie i sporadyczne gorączki.
Choroba dotyka około 1 na 100 osób. Chociaż może uderzyć w każdym wieku, częściej występuje u osób starszych. Kobiety są bardziej podatne na rozwój choroby niż mężczyźni.
Eksperci nie są do końca pewni, co powoduje RZS. Doszli jednak do wniosku, że jest to choroba autoimmunologiczna, w której układ odpornościowy atakuje zdrową tkankę w taki sam sposób, jak atakuje chorobotwórcze bakterie i wirusy.
W RZS układ odpornościowy wielokrotnie atakuje błonę maziową, która jest miękką wyściółką stawów, która zapobiega obcieraniu się kości.
Zniszczenie błony maziowej występuje również w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Jednak w tym przypadku uszkodzenie wynika ze zużycia, które towarzyszy starzeniu się.
Zapalenie, które występuje w RZS, może również uszkadzać inne części ciała. Na przykład może podwoić ryzyko chorób serca.
Prof. Weyand zauważa, że chociaż istniejące leki mogą złagodzić objawy RZS, nie naprawiają błędnych komórek odpornościowych.
Ona i jej koledzy dowiedzieli się, że wadliwe pomocnicze limfocyty T kierują swoje wewnętrzne zasoby komórek z wytwarzania energii na produkcję „armii zapalnego potomstwa”.
„Ta armia komórkowa” - wyjaśnia prof. Weyand - „opuszcza węzły chłonne, przedostaje się do tkanek maziowych, zamieszkuje tam i wywołuje uszkodzenia zapalne, które są cechą charakterystyczną reumatoidalnego zapalenia stawów”.
Wadliwe komórki zmieniają kierunek wykorzystania glukozy
Ostatnie badanie opiera się na wcześniejszych pracach, w których zespół zaobserwował pewne różnice w pomocniczych limfocytach T osób zdrowych i osób z RZS.
Na przykład zauważyli, że w RZS pomocnicze komórki T mają niski poziom ATP, który jest cząsteczką używaną we wszystkich procesach komórkowych jako jednostki energii.
Jednak pomimo niskiego poziomu ATP, nieprawidłowe komórki wysyłają glukozę, aby pomóc w tworzeniu nowych materiałów komórkowych, zamiast produkować więcej ATP. Tworzenie nowych materiałów komórkowych powoduje tylko dalsze uszkodzenia.
U zdrowych ludzi pomocnicze limfocyty T nie zachowują się w ten sposób. Dzieje się tak, ponieważ wyczuwając niski poziom ATP, kierują glukozę w kierunku wytwarzania większej ilości ATP.
Mechanizm, który pomaga limfocytom T wyczuć niski ATP, opiera się na cząsteczce zwanej AMPK, która monitoruje stosunek ATP i dwóch głównych produktów, na które się rozkłada.
Kiedy stosunek ATP do tych produktów rozpadu spada poniżej pewnego poziomu, AMPK uruchamia przełącznik, który kieruje glukozę z wytwarzania materiałów komórkowych na wytwarzanie paliwa ATP.
„Kiedy twój dom jest zimny”, wyjaśnia prof. Weyand, „musisz wrzucić swoje kłody do kominka, a nie używać ich do budowy nowego domu na swoim podwórku”.
Przyczyna braku monitorowania ATP
W ostatnich badaniach prof. Weyand i jej zespół odkryli przyczynę, dla której AMPK nie monitoruje prawidłowo ATP w pomocniczych limfocytach T u osób z RZS.
Zidentyfikowali mechanizm, który aktywuje AMPK. Mechanizm, który musi zachodzić na powierzchni lizosomów, obejmuje niewielką grupę związków chemicznych przyłączających się do AMPK.
Lizosomy to małe woreczki wewnątrz komórek, które odgrywają kilka różnych ról. W jednej roli zachowują się jak recyklery resztek komórkowych. Mogą również wykonywać kilka innych zadań ze względu na szereg receptorów, enzymów, kanałów i różnych innych białek, które niosą na swoich zewnętrznych błonach.
Jedną z ról lizosomu jest umożliwienie AMPK wprowadzenia się do dużego kompleksu białkowego na jego powierzchni. Stamtąd AMPK może następnie skierować glukozę z powrotem do wytwarzania ATP w pomocniczych limfocytach T, które spadły poniżej progu ATP.
W ramach nowego badania prof. Weyand i jej zespół porównali pomocnicze limfocyty T od 155 osób z RZS i taką samą liczbę osób zdrowych. Porównali je również z komórkami osób z innymi typami chorób autoimmunologicznych.
Okazało się, że pomocnicze limfocyty T pochodzące od osób z RZS, zdrowych i cierpiących na inne choroby autoimmunologiczne miały taką samą ilość AMPK.
Jednak różnica polegała na tym, że cząsteczki AMPK w limfocytach T pomocniczych przy reumatoidalnym zapaleniu stawów pozostawały nieaktywne i nie pojawiały się na powierzchni lizosomów.
Ponadto cząsteczki AMPK w tych próbkach z RZS nie miały wyraźnej cechy, która była obecna w próbkach zdrowych i innych próbkach autoimmunologicznych. Brakowało im cząsteczek kwasu mirystynowego na tylnym końcu.
Naprawa mechanizmu
Naukowcy odkryli, że limfocyty T pomocnicze w reumatoidalnym zapaleniu stawów zawierały również znacznie niższe poziomy enzymu NMT1. Enzym ten pomaga przyłączyć kwas mirystynowy do tylnych końców białek.
W trakcie dalszych badań zespół odkrył, że „ogony” kwasu mirystynowego pomagają przyczepić AMPK do powierzchni lizosomów.
Kiedy naukowcy zwiększyli poziom NMT1 w reumatoidalnych pomocniczych limfocytach T, odkryli, że komórki te wydzielały mniej cząsteczek zapalnych.
Wreszcie zespół odkrył, że eksperymentalny związek A769662 może aktywować AMPK, nawet jeśli nie jest faktycznie przypięty do powierzchni lizosomu.
Związek „odwracał” działanie zapalne limfocytów T pomocniczych w reumatoidalnym zapaleniu stawów w modelu mysim. Zmniejszyło również tendencję pomocniczych limfocytów T do „infiltracji i uszkodzenia ludzkiej tkanki maziowej u myszy”.
„Wiemy, jak te komórki odpornościowe napędzają ich złe zachowanie. A teraz pokazaliśmy, że możemy odwrócić to zachowanie i sprawić, by komórki zachowywały się tak, jak powinny ”.
Prof. Cornelia M. Weyand
