„Spontaniczna chemia” może wywoływać chorobę Alzheimera
Pomimo dziesięcioleci badań choroba Alzheimera wciąż skrywa wiele tajemnic. Niedawne badanie pyta, czy spontaniczne zmiany w chemii białek mogą pomóc w wyjaśnieniu neurologicznych cech charakterystycznych choroby Alzheimera.
Choroba Alzheimera jest najpowszechniejszą formą demencji; obecnie dotyka około 5,5 miliona ludzi w Stanach Zjednoczonych.
W obecnej postaci nie ma lekarstwa, a naukowcy wciąż próbują uporać się z tym, co powoduje chorobę Alzheimera.
Głównym przedmiotem badań medycznych były płytki i sploty, oparte na białkach markery mózgu choroby Alzheimera.
Niedawny artykuł opublikowany w ACS Central Science, pyta, czy te cechy mogą wystąpić z powodu tego, co określają jako „spontaniczna chemia”.
Płytki i sploty
Płytki składają się z białka zwanego beta-amyloidem. Zwykle białko to jest usuwane przez komórki, ale w mózgu osoby cierpiącej na chorobę Alzheimera zlepia się w skupiskach między komórkami nerwowymi.
Białko zwane tau tworzy sploty neurofibrylarne, które rozwijają się w komórkach mózgowych. Tau jest powiązany z mikrotubulami, które są długimi, cienkimi, rurkowymi strukturami, które zapewniają komórce wsparcie.
W chorobie Alzheimera tau ulega zmianie, a mikrotubule nie mogą się prawidłowo formować; zamiast tego tworzą skręcone włókna.
Pomimo stosunkowo dobrego zrozumienia markerów białkowych choroby Alzheimera, nadal nie jest jasne, dlaczego się rozwijają.
Jak wyjaśnia prof. Ryan R. Julian, główny badacz obecnego badania, „Dominująca teoria, oparta na gromadzeniu się beta-amyloidu, istnieje od dziesięcioleci i podjęto dziesiątki prób klinicznych opartych na tej teorii, ale wszystkie zawiodły ”.
Magazyn lizosomalny
Chociaż płytki i splotki są prawie nazwami domowymi, inny aspekt choroby Alzheimera jest mniej znany: magazynowanie lizosomalne.
Lizosomy, które znajdują się w komórkach, są zasadniczo workami enzymów. Działają jak system usuwania odpadów komórkowych, rozdrabniając stare lub zepsute białka i wysyłając części składowe do recyklingu.
Czasami lizosomy zawodzą - jeśli mutacje genetyczne zakłócają budowę któregokolwiek z ich enzymów, powodują lizosomalne choroby spichrzeniowe.
W tych rzadkich warunkach białka dostają się do lizosomów w celu rozbicia, ale ponieważ odpowiedni enzym jest uszkodzony lub nie istnieje, białka po prostu pozostają w lizosomie, uniemożliwiając mu funkcjonowanie. Komórka zauważa ten błąd i tworzy nowy lizosom. Jeśli to również się nie powiedzie, proces się powtarza.
Z biegiem czasu komórka wypełnia się wadliwymi lizosomami i umiera. Jeśli dzieje się tak w neuronach - które nie dzielą się - kiedy umierają, nie są one zastępowane.
„Mózgi osób z lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym […] i mózgi osób z chorobą Alzheimera są podobne pod względem magazynowania lizosomalnego”.
Prof. Ryan R. Julian
Według autorów badania podobieństwa te obejmują „obfite przechowywanie uszkodzonych ciał lizosomalnych, gromadzenie się płytek starczych i tworzenie się splotów neurofibrylarnych”.
Kontynuują: „W rzeczywistości obrazy ze skaningowego mikroskopu elektronowego magazynów lizosomalnych (w neuronach) są praktycznie nie do odróżnienia między tymi dwiema chorobami”.
Subtelna, spontaniczna chemia
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Riverside uważają, że beta-amyloid i tau ulegają zmianom chemicznym, które uniemożliwiają lizosomom ich rozkład; w szczególności ulegają izomeryzacji lub epimeryzacji.
W obu tych przemianach chemicznych, które mogą zachodzić spontanicznie, zmieniane są aminokwasy tworzące białka.
Zmiany są subtelne, ale wystarczają, aby zapobiec ich rozkładowi przez wysoce specyficzne enzymy. Prof. Julian wyjaśnia, że to „jak próba dopasowania leworęcznej rękawicy do prawej ręki”.
Najprawdopodobniej spontaniczne zmiany chemiczne zachodzą w białkach długowiecznych, takich jak te związane z chorobą Alzheimera.
Chociaż naukowcy wiedzą, że beta-amyloid i tau doświadczają tych zmian, według prof. Juliana: „Nikt nigdy nie sprawdzał, czy te modyfikacje mogą uniemożliwić lizosomom rozkład białek”.
Co ważne, magazynowanie lizosomalne zachodzi przed utworzeniem się blaszek, co według autorów wskazuje, że dysfunkcja lizosomów może odgrywać rolę przyczynową.
Izomery i epimery
Korzystając ze spektrometrii mas i chromatografii cieczowej, naukowcy wykazali, że izomeryzowane lub epimeryzowane wersje beta-amyloidu i tau, zgodnie z przewidywaniami, nie zostały rozbite przez enzymy lizosomalne.
Przeprowadzili również testy w lizosomach żywych komórek myszy. Ponownie, chemicznie zmienione białka były odporne na działanie enzymatyczne lizosomów.
„Długożyciowe białka stają się bardziej problematyczne z wiekiem i mogą odpowiadać za magazynowanie lizosomalne obserwowane w chorobie Alzheimera […]. Jeśli mamy rację, otworzyłoby to nowe możliwości leczenia i zapobiegania tej chorobie ”.
Prof. Ryan R. Julian
Autorzy mają nadzieję, że to nowe podejście może pewnego dnia wygenerować nową falę leków na chorobę Alzheimera.
Prof. Julian uważa, że magazynowanie lizosomalne można zapobiec poprzez recykling białek, „tak aby nie siedziały one wystarczająco długo, aby przejść przez te chemiczne modyfikacje. Obecnie nie są dostępne żadne leki stymulujące ten recykling ”.
To badanie dostarcza nowych informacji na temat tego, jak i dlaczego choroba Alzheimera może się rozpocząć. Ale ponieważ jest to pierwsze badanie dotyczące magazynowania lizosomów i spontanicznych zmian chemicznych w tau i beta-amyloidzie, minie trochę czasu, zanim doprowadzi to do skutecznej interwencji.
