Wyłączenie tego enzymu odwróciło stan przedcukrzycowy u myszy
Subtelne ukierunkowanie na chemię ceramidów w organizmie może doprowadzić do opracowania nowych, bezpiecznych metod leczenia cukrzycy typu 2, chorób serca i innych chorób metabolicznych.
Taką sugestię wysunęli naukowcy po odkryciu, że mogą odwrócić stan przedcukrzycowy u myszy z otyłością poprzez wyciszenie enzymu odpowiedzialnego za ostatni etap produkcji ceramidów.
Dezaktywacja enzymu, zwanego desaturazą dihydroceramidową 1 (DES1), obniżyła poziom ceramidów w organizmie. Nauka artykuł o ich pracy.
Wyłączenie DES1 zapobiegło również rozwojowi stłuszczenia wątroby i insulinooporności u myszy na diecie wysokotłuszczowej. Te dwa stany są głównymi czynnikami ryzyka chorób serca i cukrzycy.
DES1 kontroluje konwersję dihydroceramidu do ceramidu z niewielkim przesunięciem chemicznym dwóch atomów wodoru. Ta subtelna zmiana skutecznie wprowadza „podwójne wiązanie do kręgosłupa” cząsteczki lipidu.
Wcześniejsze badania sugerowały już, że obniżenie poziomu ceramidów może potencjalnie odwrócić chorobę metaboliczną i cukrzycę. Jednak metody, które zastosowali, spowodowałyby poważne skutki uboczne.
„Ceramidy jako następny cholesterol”
Nowe badanie prowadzi badania w bardziej obiecującym kierunku terapeutycznym. Sugeruje to, że możliwe byłoby obniżenie poziomu ceramidów w bezpieczny sposób za pomocą niewielkich, dobrze zaplanowanych w czasie zmian w procesie produkcji ceramidów.
„Nasza praca”, mówi współautor badania, prof. Scott A. Summers, kierownik wydziału Nutrition and Integrative Physiology na University of Utah w Salt Lake City, „pokazuje, że ceramidy odgrywają wpływową rolę w metabolizmie”.
„Myślimy o ceramidach jako kolejnym cholesterolu” - dodaje.
Naukowcy wciąż dowiadują się, jak obniżenie poziomu ceramidów wpływa na organizm. Istnieją jednak dowody, argumentuje prof. Summers, na związek między ceramidami a chorobami metabolicznymi.
Mówi, że niektórzy lekarze już przeprowadzają testy poziomu ceramidów, aby ocenić ryzyko chorób serca u ludzi.
„Ceramidy przyczyniają się do lipotoksyczności, która leży u podstaw cukrzycy, stłuszczenia wątroby [stłuszczenia wątroby] i chorób serca” - zauważają autorzy nowego badania.
Skoro ceramidy mogą być przyczyną chorób, jakim celom służą w organizmie? Naukowcy zbadali tę kwestię, oceniając wpływ ceramidu na metabolizm.
Plusy i minusy ceramidu
W badaniu z 2013 r. Dotyczącym DES1 i ceramidów, prof. Summers i jego współautorzy omówili, w jaki sposób otyłość może zwiększać ryzyko chorób metabolicznych i jak przyczyniają się do tego ceramidy.
Teoria głosi, że u osób z otyłością tkanki ciała otrzymują obfitość lipidów, których nie są w stanie zmagazynować, co prowadzi do nagromadzenia się „cząsteczek pochodzących z tłuszczu, które upośledzają funkcjonowanie tkanek”.
Prof. Summers i jego koledzy odkryli, że ceramidy wyzwalają szereg procesów, które zwiększają magazynowanie tłuszczu w komórkach. Ponadto zakłócają zdolność komórek do pozyskiwania energii z cukru lub glukozy.
Lipidy spowalniają również przetwarzanie kwasów tłuszczowych. Robią to na dwa sposoby: zmuszając wątrobę do magazynowania większej ilości kwasów tłuszczowych i zmniejszając spalanie tłuszczu w tkankach.
Ceramidy pełnią również inne funkcje. Jednym z nich jest wzmocnienie ścian komórkowych.
Dlatego prof. Summers sugeruje, że ponieważ zwiększone magazynowanie tłuszczu podnosi poziom ceramidów, wydaje się, że ceramidy odgrywają rolę w ochronie komórek przed pękaniem w okresach obfitości, kiedy organizm zwiększa zapasy tłuszczu.
Jednak w przypadku otyłości ceramid wydaje się pełnić rolę toksycznego lipidu.
Otyłe myszy poprawiły zdrowie metaboliczne
W ostatnich badaniach naukowcy obniżyli poziom ceramidów u myszy, wyłączając ostatni etap syntezy ceramidów. Aby to osiągnąć, zmodyfikowali genetycznie myszy, u których mogliby wyłączyć gen DES1 u dorosłych zwierząt.
Opracowali dwa sposoby wyłączania DES1: globalne i selektywne. W podejściu globalnym wyciszali DES1 w całym ciele. W podejściu selektywnym wyłączali enzym w wybranych miejscach, takich jak wątroba lub komórki tłuszczowe.
Kiedy wyłączyli DES1, aby obniżyć poziom ceramidów u skrajnie otyłych myszy z insulinoopornością i stłuszczeniem wątroby, odkryli, że obie metody działają. Zdrowie metaboliczne zwierząt poprawiło się, mimo że pozostawały otyłe.
Wątroby pozbyły się tłuszczu, a odpowiedź na insulinę i glukozę była równie ostra jak u zdrowych, chudych myszy. Po 2 miesiącach obserwacji zwierzęta pozostawały w dobrym stanie.
Prof. Summers wyjaśnia, że chociaż myszy nie schudły, ich ciała zmieniły sposób przetwarzania składników odżywczych.
W innym zestawie eksperymentów zespół odkrył, że obniżenie poziomu ceramidów przed umieszczeniem myszy na diecie wysokotłuszczowej powstrzymało zwierzęta przed przybieraniem na wadze i rozwojem insulinooporności.
„Zidentyfikowaliśmy potencjalną strategię terapeutyczną, która jest niezwykle skuteczna i podkreśla, jak bardzo złożone systemy biologiczne mogą zostać głęboko dotknięte przez subtelną zmianę chemiczną”.
Prof. Scott A. Summers
