Rak piersi: otyłość może utrudniać niektóre metody leczenia
Według ostatnich badań prowadzonych przez Massachusetts General Hospital w Bostonie, otyłość może być przyczyną uodpornienia się niektórych nowotworów na leki, których celem jest zatrzymanie tworzenia się nowych naczyń krwionośnych napędzających wzrost guza.
W artykule opublikowanym w czasopiśmie Science Translational Medicine, naukowcy wyjaśniają, w jaki sposób otyłość i związane z nią czynniki molekularne mogą sprzyjać oporności na inhibitory antyangiogenne w raku piersi.
Terapia antyangiogenna - która ma na celu zapobieganie wzrostowi naczyń krwionośnych odżywiających guzy - daje mieszane rezultaty u osób z rakiem piersi i innymi nowotworami.
Powszechnie wiadomo również, że otyłość zwiększa ryzyko wielu rodzajów raka, w tym raka piersi.
Nowe badanie jest pierwszym, które pokazuje związek między tymi dwoma „obserwacjami”. Oferuje również pewne cele molekularne, które mogą poprawić odpowiedź na leczenie inhibitorami antyangiogennymi.
„Łącznie” - wyjaśnia główny autor badania, dr Joao Incio z Wydziału Radioterapii Szpitala Ogólnego Massachusetts - „nasze kliniczne i przedkliniczne wyniki wskazują, że otyłość zwiększa oporność na terapię przeciwnaczyniowym śródbłonkowym czynnikiem wzrostu raka piersi poprzez produkcję kilku czynniki zapalne i proangiogenne, w zależności od podtypu raka ”.
„Celowanie w te czynniki oporności”, kontynuuje, „może odmłodzić stosowanie terapii antyangiogennej w leczeniu raka piersi”.
Angiogeneza i jej hamowanie
Angiogeneza to naturalny proces w organizmie, który naprawia i powiększa naczynia krwionośne. Niektóre sygnały chemiczne stymulują proces, a niektóre sygnały chemiczne go hamują. Ich poziomy są zwykle utrzymywane w równowadze, tak że naczynia krwionośne powstają tylko wtedy, gdy jest to konieczne.
Te procesy również odgrywają kluczową rolę w przypadku raka. Bez odpowiedniego dopływu krwi guzy nie mogą rosnąć i rozprzestrzeniać się. Jednak robią to, ponieważ generują również sygnały chemiczne, które wyzwalają angiogenezę, powodując wzrost naczyń krwionośnych, które zapewniają im odżywianie tlenem i substancjami odżywczymi.
Inhibitory angiogenezy to leki zaprojektowane tak, aby zakłócać sygnały chemiczne zaangażowane w angiogenezę. Jeden z tych leków blokuje czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), cząsteczkę sygnałową, która wyzwala wzrost nowych naczyń krwionośnych, gdy wiąże się z białkami na powierzchni komórek.
Jednak dr Incio i jego współpracownicy odkryli, że otyłość „sprzyja oporności na terapię inhibitorami VEGF” poprzez zmianę sygnałów chemicznych w guzach. Zauważają, że zwiększa on „interleukinę-6 [IL-6] i prawdopodobnie także czynnik wzrostu fibroblastów 2 [FGF-2] w mikrośrodowisku guza”.
Zespół odkrył również - za pomocą „mysich modeli raka z otyłością i bez” - że oporność na inhibitory VEGF można pokonać, stosując „odpowiednią terapię skojarzoną”.
Otyłość, terapia anty-VEGF w raku piersi
Naukowcy rozpoczęli swoje badania od analizy wyników badania klinicznego, w którym testowano bewacyzumab anty-VEGF, z chemioterapią i bez chemioterapii, u 99 osób z rakiem piersi.
Obiecujące wyniki wczesnych badań klinicznych doprowadziły do przyspieszonego dopuszczenia leku do leczenia przerzutowego raka piersi w Stanach Zjednoczonych. Jednak zezwolenie zostało następnie wycofane po kolejnych badaniach, które nie wykazały korzyści dla długoterminowego przeżycia.
Badanie, które badał dr Incio i jego koledzy, wykazało, że bewacyzumab przyniósł korzyści tylko niewielkiemu procentowi osób.
Kiedy naukowcy przeanalizowali dane z badań, odkryli, że osoby, których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 25 lub więcej - to znaczy należały do kategorii nadwagi lub otyłości - miały większe guzy w momencie ich zdiagnozowania.
Średnio ci ludzie mieli guzy, które były o 33 procent większe niż te, których BMI było poniżej 25.
Ponadto próbki tkanek od osób, które miały więcej tkanki tłuszczowej, ujawniły, że ich guzy mają mniejszy dopływ krwi, co, jak wiadomo, zmniejsza skutki chemioterapii.
Dalsze badania wykazały, że osoby z wyższym BMI miały wyższy poziom krążenia dwóch cząsteczek: IL-6, która sprzyja zapaleniu i FGF-2, która sprzyja angiogenezie.
Istnieją również dowody na to, że czynniki te były obecne w komórkach tłuszczowych i sąsiednich komórkach guzów.
Rola IL-6 i FGF-2 w modelach mysich
W kolejnym etapie badań naukowcy starali się potwierdzić te odkrycia w mysich modelach raka piersi, zarówno z otyłością, jak i bez. Wykorzystali dwa modele: jeden z rakiem piersi z dodatnim wynikiem na receptor estrogenowy (ER), a drugi z potrójnie ujemnym rakiem piersi.
W przypadku otyłych myszy stwierdzili, że mikrośrodowisko guza - które zawierało wiele komórek tłuszczowych i miał obniżony poziom tlenu - słabo reagowało na leczenie anty-VEGF. Co więcej, na poziomie molekularnym odpowiedzi różniły się w zależności od podtypu raka piersi.
Na przykład u otyłych myszy z ER-dodatnim rakiem piersi komórki tłuszczowe i niektóre typy komórek odpornościowych miały wyższy poziom kilku cząsteczek prozapalnych i proangiogennych - w tym IL-6.
Naukowcy odkryli, że kiedy zablokowali IL-6 u otyłych myszy ER-dodatnich, odpowiedzi zwierząt na terapię anty-VEGF poprawiły się i były zgodne z reakcjami szczupłych myszy.
Z drugiej strony otyłe myszy z potrójnie ujemnym rakiem piersi wykazywały wyższe poziomy FGF-2, ale nie IL-6. W ich przypadku blokowanie FGF-2 podniosło ich odpowiedź na leczenie u szczupłych myszy.
Blokowanie którejkolwiek z tych cząsteczek u szczupłych myszy z którymkolwiek z typów raka piersi nie poprawiło ich odpowiedzi na leczenie anty-VEGF.
„To pierwsze badanie, w którym zaproponowano, że markery, takie jak wskaźnik masy ciała, mogą pomóc spersonalizować terapię anty-VEGF, blokując cząsteczki takie jak IL-6 lub FGF-2 u pacjentów z nadwagą lub otyłością”.
Dr Joao Incio
Naukowcy zauważają, że dostępnych jest już kilka inhibitorów obu szlaków. Na przykład, aby zahamować FGF-2 w swoich eksperymentach, zastosowali szeroko stosowany lek przeciwcukrzycowy metforminę, który okazał się obiecujący w spowalnianiu wzrostu niektórych nowotworów.
