Jak dwa eksperymentalne leki na chorobę Alzheimera odwracają proces starzenia
Nowe badania na myszach ujawniają mechanizmy, dzięki którym dwa eksperymentalne leki, które mogą leczyć chorobę Alzheimera, mają szersze właściwości przeciwstarzeniowe i mogą odwrócić związane z wiekiem osłabienie funkcji poznawczych.
Historia rodziny, geny i niektóre wybory dotyczące stylu życia wpływają na ryzyko choroby Alzheimera, ale wiek jest największym czynnikiem ryzyka, o którym wiedzą naukowcy.
Większość osób, u których rozpoznano chorobę Alzheimera, ma co najmniej 65 lat. W rzeczywistości po tym wieku ryzyko rozwoju choroby podwaja się co 5 lat.
Jednak naukowcy nie rozumieją jeszcze w pełni, na poziomie molekularnym, w jaki sposób starzenie się wpływa na chorobę Alzheimera.
Wcześniejsze badania wykazały, że nieprawidłowy metabolizm glukozy w mózgu występuje przed wystąpieniem objawów choroby Alzheimera. Mózgowy metabolizm glukozy i tak spada wraz z wiekiem, ale w chorobie Alzheimera spadek jest znacznie poważniejszy.
Co więcej, inne badania wykazały, że dysfunkcyjne mitochondria w komórkach mózgu są cechą charakterystyczną zarówno normalnego starzenia się, jak i choroby Alzheimera.
Uzbrojeni w tę wiedzę naukowcy z Salk Institute for Biological Studies i Scripps Research Institute - oba w La Jolla w Kalifornii - postanowili przetestować kilka leków w warunkach, które „naśladują wiele aspektów neurodegeneracji związanej ze starością i patologii mózgu, w tym: niewydolność energetyczna i dysfunkcja mitochondriów ”.
Antonio Currais, naukowiec z Salk, jest pierwszym i korespondentem autorem nowego artykułu, który pojawia się teraz w czasopiśmie eLife.
Wybór związków do przetestowania
Currais i zespół przetestowali dwa eksperymentalne leki - zwane CMS121 i J147 - które badania wykazały już „bardzo neuroprotekcyjne” w mysich modelach choroby Alzheimera, być może nawet zdolne do odwrócenia zaburzeń poznawczych.
Wcześniejsze badania autorstwa Currais sugerowały, że związki te poprawiają pamięć i „zapobiegają niektórym aspektom starzenia” u myszy przystosowanych do szybkiego starzenia się, zwłaszcza gdy są podawane we wczesnym okresie życia.
Oba związki są pochodnymi roślin o właściwościach leczniczych. CMS121 pochodzi z flawonolu fisetyny, a J147 jest pochodną cząsteczki występującej w kurkuminie przyprawowej curry.
Tak więc, chociaż poprzednie testy wykazały, że te dwa związki mają korzyści neuroprotekcyjne, mechanizmy stojące za tymi efektami były mniej jasne.
„[W] e wysunęliśmy hipotezę, że [związki] mogą łagodzić niektóre aspekty metabolizmu i patologii starzejącego się mózgu poprzez wspólną ścieżkę” - piszą Currais i współpracownicy w swoim nowym artykule.
Mechanizmy odwracające proces starzenia
Aby przetestować swoją hipotezę, naukowcy karmili szybko starzejące się myszy tymi dwoma związkami i zastosowali podejście multi-omiczne, aby zidentyfikować występujące mechanizmy.
Karmili gryzonie dwoma związkami, gdy miały 9 miesięcy, co jest z grubsza ludzkim odpowiednikiem późnego średniego wieku.
Około 4 miesięcy po rozpoczęciu leczenia naukowcy przetestowali pamięć i zachowanie gryzoni oraz zbadali zmiany genetyczne i molekularne w ich mózgach.
Eksperymenty ujawniły, że myszy, które otrzymały terapię, miały znacznie lepszą pamięć niż te, które jej nie otrzymały. Co ważne, u leczonych myszy geny związane z funkcjonalnymi, wytwarzającymi energię mitochondriami nadal ulegały ekspresji w trakcie procesu starzenia w wyniku stosowania dwóch leków.
Na bardziej szczegółowym poziomie eksperymenty wykazały, że sposób, w jaki te leki działały, polegał na podniesieniu poziomu substancji chemicznej zwanej acetylo-koenzymem A.
Ta poprawiona funkcja mitochondriów, metabolizm komórek i produkcja energii, chroniąc w ten sposób komórki mózgowe przed zmianami molekularnymi, które charakteryzują starzenie się.
Pamela Maher, współpracująca z nią autorka badania, Pamela Maher, starszy naukowiec z Salk, komentuje odkrycia, mówiąc: „Były już pewne dane z badań na ludziach, że funkcja mitochondriów ma negatywny wpływ na starzenie się i że jest gorzej w kontekście choroby Alzheimera […]. Pomaga to wzmocnić ten związek ”.
„Najważniejsze było to, że te dwa związki zapobiegają zmianom molekularnym związanym ze starzeniem”.
Pamela Maher
Currais podziela również niektóre plany zespołu dotyczące przyszłych badań, mówiąc: „Obecnie używamy różnych modeli zwierzęcych do badania, w jaki sposób ten szlak neuroprotekcyjny reguluje określone aspekty molekularne biologii mitochondriów oraz ich wpływ na starzenie się i chorobę Alzheimera”.
