Białaczka: czy geny wpływają na to, jak ludzie reagują na terapię?
Ostra białaczka szpikowa lub rak atakujący szpik kostny postępuje w szybkim tempie. Jego przyczyny nie są jeszcze dobrze poznane. Powszechnym leczeniem tego typu białaczki jest chemioterapia, ale niektórzy ludzie reagują na nią lepiej niż inni. Nowe badanie wyjaśnia, dlaczego tak jest.
Według ostatnich badań - których ustalenia są teraz publikowane w czasopiśmie JCI Insight - chemioterapia w ostrej białaczce szpikowej (AML) ma odsetek odpowiedzi na poziomie 40–70%.
Jednak „u ponad połowy pacjentów następuje nawrót w ciągu 3 lat”.
Co sprawia, że niektóre osoby lepiej reagują na leczenie i kto rzadziej doświadcza nawrotu choroby po terapii?
Autor pierwszego badania, dr Irum Khan i jego koledzy z University of Illinois w Chicago (UIC), donoszą, że około jedna trzecia osób, u których zdiagnozowano AML ma określony wariant genu o nazwie NPM1 i to właśnie ci ludzie mają lepszą odpowiedź do leczenia.
W swoich badaniach naukowcy pokazują, w jaki sposób mutacja NPM1 przynosi korzyści osobom z AML, i omawiają, w jaki sposób ich odkrycia mogą prowadzić do lepszej, bardziej skutecznej terapii tej choroby.
Kluczowa mutacja genetyczna
Jak wyjaśniają naukowcy, związek między mutacją genu NPM1 a poprawionymi wskaźnikami odpowiedzi został po raz pierwszy dostrzeżony przez badacza UIC Andrei Gartela i jego współpracowników w poprzednich badaniach.
NPM1 koduje białko o tej samej nazwie, które z kolei reguluje aktywność i wpływa na położenie innego białka znanego jako FOXM1. Zwykle białko NPM1 zatrzymuje FOXM1 w jądrach komórek.
W komórkach nowotworowych umożliwia to FOXM1 aktywację pewnych onkogenów lub genów, które odgrywają rolę we wzroście raka, gdy są aktywne. Osoby z bardzo podwyższonym poziomem FOXM1 często widzą gorsze wyniki po leczeniu.
Jednak u osób ze specyficzną mutacją w genie NPM1 FOXM1 jest „wypychany” z jądra komórkowego - gdzie może wpływać na aktywność genów - do cytoplazmy, zapewniając w ten sposób, że to białko jest „izolowane” i nie może wchodzić w interakcje z onkogenów.
Oznacza to, że osoby z mutacją genu NPM1 lepiej reagują na chemioterapię, a także doświadczają lepszych wyników długoterminowych.
Ze względu na te wyniki badacze z UIC postawili hipotezę, że gdyby mogli celować w FOXM1 i blokować go u osób z AML, którzy nie mają korzystnego wariantu genu NPM1, mogliby poprawić odpowiedzi tych osób na chemioterapię.
Jak jedno białko wpływa na rokowanie
W nowym badaniu Khan, Gartel i współpracownicy postanowili przyjrzeć się bliżej mechanizmom działania białek NPM1 i FOXM1 w przypadkach AML. Najpierw zebrali i przeanalizowali próbki komórek szpiku kostnego od 77 osób, u których zdiagnozowano ten stan.
Analiza naukowców potwierdziła, że obecność FOXM1 w jądrach komórkowych była związana z gorszą odpowiedzią na chemioterapię.
„Kiedy następnie przejrzeliśmy dokumentację medyczną pacjentów, zauważyliśmy, że osoby z FOXM1 obecne w jądrze ich komórek nowotworowych miały gorsze wyniki leczenia, wyższe wskaźniki oporności na chemioterapię i niższe wskaźniki przeżycia w porównaniu z pacjentami bez FOXM1 obecnymi w jądrze . ”
Dr Irum Khan
Przetestowali również te wyniki na mysim modelu białaczki, na gryzoniach zaprojektowanych tak, aby wytwarzały więcej FOXM1, co stymulowałoby rozwój tej choroby.
Kiedy myszy te były leczone cytarabiną, lekiem chemioterapeutycznym często stosowanym w terapii AML, naukowcy zauważyli, że zwierzęta te reagowały gorzej na leczenie w porównaniu z grupą kontrolną gryzoni z białaczką, ale z normalnym poziomem FOXM1.
„Nasze odkrycie sugeruje, że nadekspresja FOXM1 bezpośrednio indukuje oporność na chemioterapię [oporność na chemioterapię], co odpowiada temu, co widzieliśmy w naszej analizie poziomów FOXM1 pacjentów i wyników ich leczenia” - mówi Khan.
Poszukiwanie lepszej terapii
Wreszcie zespół badawczy wykorzystał eksperymenty in vitro na komórkach AML, aby przetestować skuteczność nowego leku - iksazomibu, który jest obecnie stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego, rodzaju raka krwi - w leczeniu białaczki szpikowej.
Naukowcy zauważyli, że iksazomib jest obiecujący, zwłaszcza że blokuje aktywność FOXM1 w komórkach.
Ponadto, gdy Khan i współpracownicy leczyli komórki AML zarówno iksazomibem, jak i lekami chemioterapeutycznymi stosowanymi zwykle w leczeniu białaczki szpikowej - takimi jak cytarabina i antracykliny - komórki nowotworowe umierały znacznie szybciej niż wtedy, gdy stosowali tylko standardową chemioterapię.
„Ixazomib” - wyjaśnia Gartel - „wywołał synergiczną odpowiedź chemioterapeutyczną po dodaniu do standardowej chemioterapii”, dodając: „Uważamy, że jest to spowodowane przez hamowanie aktywności FOXM1 przez iksazomib”.
Z kolei Khan podkreśla, że „[t] tutaj jest prawdziwa niezaspokojona potrzeba nowych sposobów obejścia oporności na chemioterapię, z którą często spotykają się pacjenci, którzy nie mają tej korzystnej mutacji”.
Dlatego naukowcy zamierzają dalej testować swoją nową strategię leczenia skojarzonego, mając nadzieję, że w przyszłości będą mogli ją zastosować u osób z AML i słabą odpowiedzią na regularne terapie.
„Leki hamujące FOXM1 w połączeniu ze standardowym leczeniem, takie jak iksazomib, powinny dawać lepsze wyniki” - mówi Khan - „ale ostatecznie potrzebne będą badania kliniczne, aby udowodnić tę teorię”.
