„Naturalny środek owadobójczy” zabija zaawansowane komórki raka prostaty
Jedną z cech charakterystycznych zaawansowanego raka prostaty jest wadliwy gen supresorowy guza PTEN. Teraz, po przebadaniu związków pod kątem ich wpływu na komórki pozbawione PTEN, naukowcy odkryli, że naturalny środek owadobójczy zwany degueliną może zabijać takie komórki, zakłócając ich zaopatrzenie w energię.
Deguelin należy do klasy leków znanych jako inhibitory mitochondriów. Leki blokują działanie mitochondriów.
Mitochondria to małe przedziały wewnątrz komórek, które przekształcają glukozę w komórce w cząsteczki trójfosforanu adenozyny (ATP), które służą jako jednostki energii do napędzania różnych funkcji komórki.
Naukowcy z Cold Spring Harbor Laboratory w Nowym Jorku odkryli, że traktowanie komórek pozbawionych PTEN niektórymi rodzajami inhibitorów mitochondrialnych powoduje, że komórki wykorzystują glukozę ze swojego środowiska do wytwarzania ATP, a następnie transportują ją do swoich mitochondriów w celu ich zachowania.
To tak, jakby komórki bez PTEN, wyjaśnia lider badania Lloyd Trotman, profesor z Cold Spring Harbor Laboratory, są zmuszane do „konsumowania ogromnych ilości glukozy”, aby wspomóc przetrwanie mitochondriów. Robią to do momentu, w którym kończy im się paliwo i umierają.
Naukowcy opisują swoją pracę - która obejmowała wykorzystanie genetycznego mysiego modelu przerzutowego raka prostaty, który został opracowany przez grupę prof. Trotmana - w artykule opublikowanym obecnie w czasopiśmie Raporty komórkowe.
Sugerują, że ich odkrycia pokazują, że przy odpowiedniej dawce niektóre inhibitory mitochondriów, takie jak deguelina - i inny, który zidentyfikowali, zwany rotenonem - mogą być w stanie zabić komórki raka prostaty bez uszkadzania zdrowych komórek.
Jednak zauważają również, że czas i warunki muszą być odpowiednie - na przykład lek nie zadziała, jeśli poziom glukozy będzie wysoki.
„Jest nadzieja”, wyjaśnia prof. Trotman, „że podawanie tych leków w odpowiednim czasie może wygenerować znacznie lepsze okno selektywnego zabijania”.
Rak prostaty i supresory nowotworów
Po raku skóry rak prostaty jest najczęstszym rakiem u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych, gdzie w 2017 roku szacunkowo 161360 osób odkryło, że chorują.
W zdecydowanej większości przypadków raka prostaty rozpoznaje się, zanim choroba zacznie się rozprzestrzeniać. Chociaż rak jest w tym zlokalizowanym stanie, jest znacznie łatwiejszy do leczenia, a wskaźnik przeżycia 5-letniego jest bliski 100%.
Jednak gdy rak stał się przerzutowy - to znaczy rozprzestrzenił się i utworzył nowe guzy w innych częściach ciała - jest znacznie trudniejszy do wyleczenia.
W przypadku mężczyzn, u których zdiagnozowano przerzutowego lub zaawansowanego raka prostaty, średni 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi 29 procent.
W swoim artykule badawczym autorzy zauważają, że „cechą charakterystyczną zaawansowanego raka prostaty” jest to, że dwa geny supresorowe guza - PTEN i p53 - nie działają prawidłowo, ponieważ są zmutowane.
Kiedy geny supresorowe nowotworów działają prawidłowo, „spowalniają podział komórek”, naprawiają uszkodzone DNA i wyzwalają zaprogramowaną śmierć komórki.
Z drugiej strony wadliwe geny supresorowe nowotworów nie spełniają tych funkcji i powodują powstawanie wadliwych komórek, które mogą rosnąć w niekontrolowany sposób i powodować raka.
Deguelin zatrzymał progresję raka
Prof. Trotman i współpracownicy sugerują, że z 3 milionów mężczyzn w USA, którzy mają raka prostaty, „około 100 000 jest nosicielami raka z ko-mutacją [PTEN i p53]”.
To „skłoniło” ich do poszukiwania leków, które mogłyby działać szczególnie przeciwko rakowi prostaty, który jest nosicielem zmutowanych PTEN i p53.
Ponieważ jednak „kilka badań” wykazało, że utrata jedynie p53 nie prowadzi do raka prostaty, postanowili skupić się na PTEN.
Naukowcy rozpoczęli badanie, przeprowadzając serię eksperymentów z użyciem komórek z PTEN i bez niego.
Okazało się, że deguelina miała zdolność zabijania obu typów komórek, ale dawka wymagana do zabicia komórek za pomocą PTEN (model normalnej komórki) była 500 razy wyższa niż dawka wymagana do zabicia komórek bez PTEN (model komórek rakowych).
Odkryli również, że lek ma znacznie silniejszy wpływ na komórki bez PTEN, ponieważ ich mitochondria konsumują ATP „zamiast go wytwarzać”.
„To jest dokładnie odwrotne”, mówi prof. Trotman, „tego, co podobno robią mitochondria. Mitochondria mają generować ATP dla reszty komórki ”.
Wreszcie, kiedy następnie przetestowali deguelinę w swoim mysim modelu „śmiercionośnego” przerzutowego raka prostaty, naukowcy odkryli, że zatrzymało to postęp raka.
Lek wymaga niskiego poziomu glukozy
Naukowcy sugerują, że „wrażliwość”, którą odkryli w komórkach z niedoborem PTEN, może utorować drogę do „wysoce selektywnego kierowania nieuleczalnego” raka prostaty przy użyciu inhibitorów mitochondrialnych.
Metformina, powszechnie przepisywany lek na cukrzycę, jest również inhibitorem mitochondriów i jest już testowana w badaniach klinicznych jako lek przeciwnowotworowy.
Autorzy zauważają, że w przypadku raka prostaty leczenie metforminą wydaje się zmniejszać liczbę zgonów, ale nie zapadalność.
„To sugeruje”, dodają, „że metformina może być preferencyjnie ukierunkowana na agresywne [raka prostaty]”, a obecnie trwają badania, które próbują to ustalić. Proponują, aby ich nowe odkrycia „przyczyniły się do tych wysiłków”.
Jednak zauważają, że ich badanie sugeruje również, że jednym z warunków koniecznych, aby inhibitory mitochondrialne miały „maksymalną moc selektywnego zabijania”, jest „wyczerpanie zapasów glukozy w komórkach guza”.
Wskazuje to na potrzebę scenariusza leczenia, który jest odwrotny do scenariusza cukrzycy, w którym metformina jest przyjmowana tuż po posiłku, gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki.
Autorzy podsumowują:
„Nasze wyniki sugerują natomiast, że większą selektywność można osiągnąć, podając leki przy niskim poziomie glukozy we krwi”.
