W ten sposób HIV decyduje się uaktywnić
Naukowcy odkryli mechanizm molekularny leżący u podstaw decyzji wirusa HIV o pozostaniu w stanie aktywnym lub uśpionym. Może to prowadzić do nowych terapii, które działają poprzez utrzymywanie wirusa w stanie trwale uśpionego.
Badanie, prowadzone przez zespół z Gladstone Institutes w San Francisco w Kalifornii, zostało przedstawione w artykule opublikowanym w czasopiśmie Komórka.
Odkrycia mogą również wyjaśniać decyzje dotyczące losu komórki, które mają miejsce w innych dziedzinach biologii - na przykład w jaki sposób komórki macierzyste decydują, czy pozostać komórkami macierzystymi, czy też różnicować się w komórki wyspecjalizowane, w tym komórki mózgu lub serca, kiedy się dzielą.
Starszy autor badania, prof. Leor S. Weinberger, dyrektor Center for Cell Circuitry w Gladstone Institutes, porównuje ten proces do sposobu, w jaki „zabezpieczamy nasze zakłady”, gdy podejmujemy decyzje dotyczące inwestycji finansowych.
Aby „zabezpieczyć się przed zmiennością na rynku”, możemy zdecydować się na lokowanie niektórych funduszy w akcje o wysokim ryzyku z potencjalnie wysokimi dochodami, a resztę w opcje o niskim ryzyku i niskich dochodach.
„Podobnie” - wyjaśnia - „HIV pokrywa się z podstawami w niestabilnym środowisku, generując zarówno aktywne, jak i uśpione infekcje”.
Utajony zbiornik wirusa HIV
Kiedy HIV dostanie się do organizmu człowieka, wstawia swój materiał genetyczny do DNA komórek odpornościowych „gospodarza”. W ten sposób wirus HIV może zmusić maszynerię komórki do wykonania kopii wirusa.
Jednak niektóre komórki odpornościowe zakażone wirusem HIV przechodzą w stan uśpienia lub utajenia i nie utworzą nowego wirusa. HIV może przez długi czas ukrywać się w tym „utajonym zbiorniku”.
Obecne metody leczenia HIV są bardzo skuteczne w zmniejszaniu ilości aktywnego wirusa w organizmie. Jednak nie radzą sobie tak dobrze z uśpionym wirusem HIV, który może reaktywować się zaraz po zakończeniu leczenia. To jeden z głównych powodów, dla których nie możemy jeszcze wyleczyć wirusa HIV.
W poprzedniej pracy prof. Weinberger i jego współpracownicy wykazali, że utajenie HIV „nie jest przypadkiem”, ale przemyślaną „taktyką przetrwania”.
Ta taktyka jest „ewolucyjnie korzystna dla wirusa”, ponieważ w miejscach, w których wirus HIV po raz pierwszy dostaje się do organizmu, nie ma zbyt wielu komórek odpornościowych, które mógłby zaatakować, a jeśli zabiłby je wszystkie, będąc w pełni aktywnym, nie byłoby już żadnych kontynuować infekcję.
HIV wykorzystuje „szum ekspresji genów”
Wprowadzając niektóre komórki, które atakuje, w stan utajony, HIV zapewnia, że aktywacja może poczekać, aż te komórki zostaną przeniesione do tkanki, w której znajduje się znacznie więcej komórek docelowych, zapewniając w ten sposób większą szansę na przeżycie i trwającą infekcję.
Zespół odkrył, że wirus HIV może generować stan aktywny lub uśpiony, wykorzystując normalne zjawisko wewnątrz komórek, które nazywa się „przypadkowymi fluktuacjami ekspresji genów”.
Z powodu przypadkowych fluktuacji w ekspresji genów, które naukowcy nazywają również „szumem”, dwie komórki o dokładnie takim samym składzie genetycznym mogą wytwarzać różne ilości tego samego białka. Różnica może być wystarczająca, aby wpłynąć na „funkcję i los” komórki.
HIV wyraża swoje geny wewnątrz komórki gospodarza za pomocą mechanizmu zwanego „alternatywnym splicingiem”, który umożliwia cięcie materiału genetycznego i łączenie go w różne układy.
Nieefektywne składanie genów
W swoich badaniach naukowcy obserwowali pojedyncze komórki zakażone wirusem HIV. Odkryli, że wirus wykorzystuje rodzaj splicingu do kontrolowania losowego szumu, który decyduje o losie komórki gospodarza - czy ma być aktywna, czy uśpiona.
„Odkryliśmy”, mówi współautorka badania, dr Maike Hansen, badaczka z grupy prof. Weinbergera, „że HIV wykorzystuje szczególnie nieefektywną formę splicingu do kontrolowania hałasu”.
„Zaskakujące jest to, że gdyby działał efektywnie”, kontynuuje, „mechanizm ten wytwarzałby znacznie mniej aktywnego wirusa. Jednak pozorne marnowanie energii w wyniku nieefektywnego procesu pozwala HIV lepiej kontrolować swoją decyzję o pozostaniu aktywnym ”.
Za pomocą narzędzi do modelowania, genetyki i obrazowania zespół był w stanie po raz pierwszy zidentyfikować etap cyklu życiowego wirusa HIV, na którym wystąpił splicing.
Odkryli, że nieefektywny splicing występuje nie podczas transkrypcji - jak wcześniej sądzono - ale po niej.
Transkrypcja to proces, w którym instrukcje przechowywane w DNA są kopiowane do RNA, aby powiedzieć maszynerii komórkowej, co mają robić lub jakie białka mają wytwarzać.
Zespół doszedł do wniosku, że nieefektywny proces splicingu ma kluczowe znaczenie dla przetrwania wirusa, a poprawa jego wydajności może być sposobem na pokonanie go poprzez trwałe utrzymywanie go w stanie utajonym.
„Obwód splatania może dać nam możliwość terapeutycznego ataku na wirusa w inny sposób”.
Prof. Leor S. Weinberger
