ALS: Jak „toksyczne” białka mogą chronić neurony

Naukowcy zbadali teraz mechanizmy białka zwanego SOD1, o którym wiadomo, że odgrywa rolę w stwardnieniu zanikowym bocznym, i odkryli kilka zaskakujących odkryć.

Badacze sugerują, że białka uważane za niszczące neurony u osób z ALS mogą w rzeczywistości mieć odwrotny skutek.

Naukowcy odkryli, że chociaż małe agregaty SOD1 mogą wywoływać chorobę neurologiczną, możliwe jest, że większe agregaty mogą faktycznie pomóc w ochronie neuronów.

Główny autor badania Cheng Zhu, Ph.D. - z University of North Carolina w Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - wraz z kolegami niedawno ogłosili swoje wyniki w Materiały z National Academy of Sciences.

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS), znane również jako choroba Lou Gehriga, jest chorobą neurodegeneracyjną, na którą szacuje się, że dotyka około 14 000–15 000 osób w Stanach Zjednoczonych.

W ALS neurony ruchowe - które są komórkami nerwowymi kontrolującymi dobrowolne ruchy mięśni - będą stopniowo się pogarszać. W miarę postępu choroby objawy będą się nasilać, a osoby z tą chorobą ostatecznie tracą zdolność chodzenia, mówienia i oddychania.

Nie ma lekarstwa na ALS, a większość osób z tą chorobą umiera w wyniku niewydolności oddechowej. Najczęściej występuje w ciągu 3–5 lat od wystąpienia objawów.

Dokładna przyczyna ALS pozostaje niejasna, ale naukowcy zidentyfikowali mutacje w genie SOD1 jako możliwego sprawcę.

Badania sugerują, że te mutacje prowadzą do produkcji toksycznych białek SOD1 i że tworzą one włókniste agregaty, które mogą niszczyć neurony ruchowe.

Trymery, włókienka i neurony

Jak wyjaśniają Zhu i współpracownicy, istnieją dwa typy włóknistych agregatów utworzonych przez białka SOD1: małe agregaty, które składają się tylko z kilku białek SOD1; i większe agregaty lub fibryle, które zawierają kilka białek SOD1.

W poprzednim badaniu zespół odkrył, że włókniste agregaty zbudowane z zaledwie trzech białek SOD1 - zwanych „trimerami” - mogą niszczyć komórki podobne do neuronów ruchowych. Dowody na toksyczność większych włókienek są jednak skąpe, a wiele badań nie wykazało, że powodują one uszkodzenie neuronów.

Co więcej, zespół zauważa, że ​​leki opracowane w celu usuwania większych skupisk włóknistych z neuronów ruchowych nie okazały się skuteczne w badaniach klinicznych.

To nasuwa pytanie: czy większe są włókniste agregaty naprawdę przyczyna śmierci neuronów? Aby się tego dowiedzieć, Zhu i współpracownicy postanowili porównać wpływ trymerów i większych włókienek na neurony - ale nie obyło się to bez trudności.

„Jednym z wyzwań”, zauważa Zhu, „jest to, że mniejsze struktury, takie jak trymery, zwykle istnieją tylko przejściowo na drodze do tworzenia większych struktur”.

„Ale udało nam się znaleźć mutację SOD1”, dodaje, „która stabilizuje strukturę trimeru i inną mutację, która sprzyja tworzeniu się większych włókienek kosztem mniejszych struktur”.

„Tak więc byliśmy w stanie oddzielić wpływ tych dwóch gatunków białka”.

Większe włókienka chronią, a nie niszczą

W swoich badaniach naukowcy ocenili wpływ zmutowanych białek SOD1 na komórki naśladujące neurony ruchowe, które są niszczone u osób z ALS.

W porównaniu z komórkami podobnymi do neuronów ruchowych, które posiadały normalne białka SOD1, naukowcy odkryli, że zmutowane białka SOD1, które pierwotnie tworzyły trimery, zabijały komórki podobne do neuronów ruchowych.

„Przyglądając się różnym mutantom SOD1, zaobserwowaliśmy, że stopień toksyczności korelował ze stopniem tworzenia się trimeru” - mówi Zhu.

Jednak odkryli, że kiedy zmutowane SOD1 wytwarzały białka tworzyły większe włókienka, które hamują trimery, funkcjonowanie komórek podobnych do neuronów ruchowych było porównywalne z komórkami z normalnym SOD1. Sugeruje to, że większe włókienka chronią neurony, a nie je niszczą.

Zdaniem naukowców odkrycia te wskazują, że promowanie tworzenia włókienek w mózgu może być potencjalnym sposobem leczenia ALS wywoływanym przez mutacje w genie SOD1.

Ewentualne korzyści mogą nie ograniczać się do ALS; szereg chorób neurodegeneracyjnych - w tym choroba Parkinsona i choroba Alzheimera - jest napędzanych przez agregaty typu fibryli.

„Chociaż ALS związane z SOD1 stanowi niewielką część wszystkich przypadków ALS, odkrycie pochodzenia neurotoksyczności w agregacji SOD1 może rzucić światło na przyczyny leżące u podstaw całej klasy chorób neurodegeneracyjnych”.

Starszy autor dr Nikolay Dokholyan, UNC-Chapel Hill

Naukowcy planują teraz dowiedzieć się więcej o tym, jak zmutowane białka SOD1 wytwarzają trimery i zidentyfikować leki, które mogą blokować ich tworzenie.