Alzheimer: To przeciwciało może powstrzymać uszkodzenie mózgu
Przeciwciała, które mogą usuwać toksyczne płytki białkowe w mózgach myszy, mogą prowadzić do leczenia, które powstrzymuje uszkodzenie mózgu spowodowane chorobą Alzheimera.
Do takiego wniosku doszli naukowcy po zbadaniu przeciwciał ukierunkowanych na białko apolipoproteiny E (APOE) w mysim modelu choroby Alzheimera.
Jedno z przeciwciał, które testowali, zmniejszyło o połowę poziom toksycznych płytek w mózgach myszy.
Naukowcy sugerują również, że ponieważ przeciwciała celują tylko w białko APOE w płytkach, a nie na same płytki, prawdopodobnie wywołałyby tylko niewielką reakcję immunologiczną.
Jednak duża odpowiedź immunologiczna może rozpalić mózg.
Naukowcy przedstawiają swoje odkrycia w artykule, który ma zostać opublikowany w Journal of Clinical Investigation.
Choroba Alzheimera niszczy komórki mózgowe
Choroba Alzheimera zabija neurony lub komórki mózgowe i stopniowo osłabia naszą zdolność do zapamiętywania, myślenia, prowadzenia rozmowy, podejmowania decyzji i dbania o siebie.
Jest to główny typ demencji i szósta najczęstsza przyczyna zgonów w Stanach Zjednoczonych, gdzie z tą chorobą żyje 5,7 miliona osób.
Wraz ze starzeniem się populacji Stanów Zjednoczonych ciężar choroby Alzheimera i innych demencji wzrośnie z 277 miliardów dolarów do 1,1 biliona dolarów w latach 2018-2050.
Chociaż wiadomo, że zmiany w tkance mózgowej występują przed pojawieniem się behawioralnych objawów choroby Alzheimera, nie jest jasne, co powoduje tę chorobę i obecnie nie ma lekarstwa ani leczenia, które skutecznie ją spowalnia.
W miarę postępu choroby zaburza metabolizm, naprawę i komunikację w komórkach mózgowych i między nimi, powodując, że stopniowo przestają one działać i obumierają.
Toksyczne płytki białkowe
Badając tkankę mózgową osób, które zmarły na chorobę Alzheimera, naukowcy wiele nauczyli się o molekularnych i biologicznych zmianach zachodzących w miarę postępu choroby.
Cechą charakterystyczną choroby Alzheimera są złogi lub płytki białka, które gromadzą się poza komórkami mózgowymi i zakłócają ich funkcję.
Głównym składnikiem płytek są fragmenty naturalnie występującego białka prekursorowego amyloidu, z których jeden - zwany beta-amyloidem 42 - jest uważany za szczególnie toksyczny dla komórek mózgowych.
„Wiele osób”, wyjaśnia starszy autor badań David Holtzman, który jest profesorem i kierownikiem Wydziału Neurologii w Washington University School of Medicine w St. Louis, MO, „odkłada się amyloid przez wiele lat, a mózg po prostu może” się go pozbyć ”.
Prof. Holtzman i zespół chcą znaleźć sposób na usunięcie blaszek z mózgu, najlepiej zanim będą one miały szansę spowodować uszkodzenie, które zakłóca funkcjonowanie mózgu.
Celowanie w białko APOE
Posiadanie wariantu genu APOE jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka rozwoju choroby Alzheimera.
Noszenie wariantu, który zwiększa ryzyko choroby, to nie to samo, co dziedziczenie choroby. Niektórzy ludzie mogą mieć wariant genu o wyższym ryzyku i nigdy nie rozwinąć choroby.
Gen APOE instruuje komórki, jak wytwarzać białko APOE, które następnie łączy się z lipidami, tworząc lipoproteiny, które pomagają przenosić cholesterol i inne tłuszcze we krwi. Jest to ważne dla zachowania zdrowia naczyń krwionośnych i zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym.
Noszenie wersji e4 APOE zwiększa jednak ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Chociaż nie jest jasne, jak to się ma do przyczyny choroby, naukowcy odkryli, że jest to związane z większą liczbą blaszek amyloidowych w mózgu. Płytki amyloidowe zawierają również niewielkie ilości białka APOE.
W poprzedniej pracy prof. Holtzman i współpracownicy wykazali, jak cząsteczka oparta na DNA znana jako „antysensowny oligonukleotyd” - która zakłóca produkcję białka APOE - zmniejszyła o połowę uszkodzenia mózgu w mysim modelu choroby Alzheimera.
O ile jednak zmniejszenie szkód powodowanych przez blaszki jest znaczącym osiągnięciem, o tyle jeszcze lepszym byłoby całkowite ich pozbycie się. Dlatego zespół przystąpił do nowego badania.
Celowanie w białko APOE przeciwciałami
Kiedy badali, w jaki sposób mogą pomóc przeciwciała, naukowcy odkryli, że istnieje ich grupa, która przyłącza się do białka APOE. Jest to czynność, która wzywa patrolujące komórki odpornościowe do pozbycia się przeciwciała i przyłączonego białka.
To doprowadziło ich do zastanowienia się, czy wezwanie komórek odpornościowych do przenoszenia przeciwciał związanych z białkiem APOE w płytkach może również zmusić je do usunięcia toksycznego białka amyloidu.
Postanowili przetestować ten pomysł na myszach, które były nosicielami ludzkiego genu APOE i zostały poddane inżynierii genetycznej w celu wytworzenia toksycznych płytek amyloidowych.
Naukowcy opracowali grupę przeciwciał, które mogą rozpoznawać ludzkie białko APOE i przyłączać się do niego.
Myszy podzielili na różne grupy i podawali im cotygodniowe zastrzyki. Każda grupa otrzymała inne przeciwciało, a jedna grupa otrzymała placebo. Trwało to 6 tygodni, po czym naukowcy zbadali mózgi myszy.
Wyniki wykazały, że poziomy łysinek zmniejszyły się o połowę w grupie myszy, które otrzymały przeciwciało o nazwie HAE-4.
Naukowcy odkryli również, że przeciwciało wpływa tylko na białko APOE w mózgu; nie wpływał na poziom we krwi. Był to znaczący - choć nieco tajemniczy - wynik, biorąc pod uwagę ważną rolę, jaką białko APOE odgrywa w transporcie tłuszczów i cholesterolu we krwi.
Potencjał zmniejszenia skutków ubocznych
Po dalszych badaniach naukowcy odkryli, że struktura białka APOE w płytkach mózgowych różni się od struktury białka APOE we krwi.
„Przeciwciało HAE-4 rozpoznawało tylko formę przyczepioną do płytek w mózgu” - wyjaśnia prof. Holtzman.
Trwają już próby przeciwciał, które mogą usuwać blaszki. Jednak naukowcy zwracają uwagę, że wiele z nich to przeciwciała, które wiążą się z większością cząsteczek toksycznych złogów. Dlatego mogą wywołać znaczną reakcję immunologiczną, która zapala mózg.
Prof. Holtzman mówi, że mają nadzieję, że dzięki zastosowaniu przeciwciał, które wiążą się tylko z białkiem APOE w mózgu, mogą nadal skutecznie usuwać płytki nazębne, ale z powodu „mniejszej aktywacji immunologicznej […] możemy nie widzieć niepożądanej strony efekty."
On i jego koledzy rozpoczynają teraz dalsze badania, aby odkryć przeciwciała, które mają taki sam efekt jak u myszy i są bezpieczne do stosowania u ludzi.
„Usuwając blaszki, jeśli zaczniemy wystarczająco wcześnie, możemy być w stanie zatrzymać zmiany w mózgu, które skutkują zapomnieniem, dezorientacją i osłabieniem funkcji poznawczych”.
Prof. David Holtzman
Niektórzy autorzy zadeklarowali zainteresowanie patentem złożonym wspólnie z firmą Denali Therapeutics, która pomogła w opracowaniu przeciwciał i częściowo sfinansowała badanie. Prof. Holtzman doradza również firmie, podobnie jak kilku innym firmom biotechnologicznym.
