Czy istniejący lek może powstrzymać chorobę Parkinsona?
Naukowcy odkryli mechanizm, dzięki któremu w chorobie Parkinsona w mózgu rozwijają się skupiska toksycznych białek. Można go leczyć lekami zatwierdzonymi dla innej choroby.
W artykule opublikowanym w czasopiśmie Neuron, naukowcy opisują, jak odkryli, że zwiększenie ilości substancji tłuszczowej lub lipidu, zwanej glukozyloceramidem, powoduje gromadzenie się toksycznych skupisk białka alfa-synukleiny w komórkach mózgowych wytwarzających dopaminę.
Zespół ujawnił również, że leczenie zatwierdzonym już inhibitorem syntazy glukozyloceramidu - lekiem zmniejszającym produkcję lipidów - zmniejszyło toksyczne skupiska białek, które są cechą charakterystyczną choroby Parkinsona.
„Niektóre firmy” - mówi starszy autor badania Joseph Mazzulli, adiunkt neurologii na Northwestern University Feinberg School of Medicine w Chicago, Illinois - „stosują inhibitory syntazy w celu zmniejszenia syntezy lipidów, a podobny związek zastosowaliśmy w neurony pochodzące od pacjentów w naszym badaniu. ”
„Udało nam się wykazać, że zmniejsza on agregację toksycznej alfa-synukleiny bezpośrednio w neuronach pochodzących od pacjentów z chorobą Parkinsona” - dodaje.
Choroba Parkinsona powstaje w wyniku śmierci komórek dopaminy
Choroba Parkinsona jest postępującą chorobą, która powstaje w wyniku śmierci komórek w regionie mózgu znanym jako istota czarna. Komórki wytwarzają chemiczny przekaźnik zwany dopaminą, który jest ważny dla regulacji ruchu.
Głównymi objawami choroby Parkinsona są drżenie, spowolnienie ruchów i sztywność, a także osłabienie równowagi i koordynacji. Inne objawy obejmują zmiany emocjonalne, zaburzenia snu, depresję, trudności z mówieniem, problemy z połykaniem i żuciem oraz zaparcia.
Choroba Parkinsona najczęściej dotyka osoby po 60 roku życia, chociaż niewielką liczbę przypadków rozpoznaje się u osób w wieku poniżej 50 lat. W miarę nasilania się objawów trudniej jest radzić sobie z codziennymi zadaniami i prowadzić samodzielne życie.
Na całym świecie z chorobą Parkinsona żyje ponad 10 milionów ludzi, w tym około 1 milion w Stanach Zjednoczonych - gdzie każdego roku diagnozuje się około 60 000 przypadków - w samych tylko Stanach Zjednoczonych.
Chociaż nie ma jeszcze lekarstwa na chorobę Parkinsona, istnieją leki i inne metody leczenia, które łagodzą objawy u wielu pacjentów.
Mutacje GBA1 i choroba Parkinsona
W artykule badawczym prof. Mazzulli i zespół wyjaśniają, że silnym czynnikiem ryzyka rozwoju toksycznych klastrów alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona są mutacje w genie glukocerebrozydazy (GBA1).
Gen wytwarza białko, które jest ważne dla prawidłowego funkcjonowania lizosomów, które są przedziałami wewnątrz komórek, które rozkładają i usuwają glukozyloceramid i inne lipidy.
Osoby z jedną zmutowaną kopią GBA1 mają wyższy niż normalnie poziom glukozyloceramidu i są bardziej narażone na rozwój choroby Parkinsona.
Posiadanie dwóch zmutowanych kopii genu - po jednej od każdego z rodziców - może prowadzić do choroby Gauchera, która jest rzadkim zaburzeniem, w którym lizosomy zawodzą, a w organizmie gromadzą się związki tłuszczowe.
Jednakże, chociaż wiadomo, że mutacje GBA1 są powiązane - być może poprzez zakłócenie klirensu glukozyloceramidu - z rozwojem toksycznych klastrów alfa-synukleiny, to co nie zostało wyjaśnione aż do nowych badań, to mechanizm, który za tym stoi.
Zmutowany GBA1 może nie być konieczny
Aby to zbadać, naukowcy przetestowali działanie leku, który podnosi poziom glukozyloceramidu w neuronach wytwarzających dopaminę, wyhodowanych z komórek macierzystych pochodzących od pacjentów. Komórki nie miały zmutowanych form genu GBA1.
Odkryli, że nawet bez zmutowanego genu w neuronach dochodziło do znacznego nagromadzenia się toksycznych skupisk alfa-synuklein.
Prof. Mazzulli sugeruje, że to wskazuje, że konwersja normalnej alfa-synukleiny do jej toksycznej postaci niekoniecznie zależała od „obecności zmutowanego białka GBA1, ale, co ważniejsze, od zmniejszonej aktywności i akumulacji glukozyloceramidu”.
Złożona alfa-synukleina i toksyczne klastry
Po dokładniejszym zbadaniu konwersji alfa-synukleiny z jej normalnej do toksycznej postaci, zespół odkrył, że to nie tylko prosta forma alfa-synukleiny - jak wcześniej sądzono - przekształciła się w toksyczną klaster.
Zamiast tego glukozyloceramid bezpośrednio przekształcał złożoną formę alfa-synukleiny w toksyczne klastry. „Byliśmy zaskoczeni, gdy okazało się, że toksyczna agregacja zachodzi w wyniku bezpośredniej konwersji dużego kompleksu alfa-synukleiny” - wyjaśnia prof. Mazzulli.
„Myśleliśmy”, kontynuuje, „[że] kompleks będzie musiał najpierw rozmontować się przed utworzeniem toksycznych agregatów, ale nie na to wskazywały nasze dane”.
Mówi, że leki opracowane do leczenia choroby Gauchera mogą być jednym ze sposobów na celowanie w ten mechanizm.
Odkrycia te pozwalają również zmierzyć skuteczność leków w badaniach. Chociaż celem leczenia choroby Parkinsona jest redukcja skupisk alfa-synuklein, pomiar poziomu toksycznego białka u żywych pacjentów nie jest prosty.
„O wiele łatwiej jest zmierzyć działanie środków leczniczych, które zmieniają glukozyloceramid u pacjentów, ponieważ poziom lipidów można zmierzyć bezpośrednio w łatwo dostępnych płynach, takich jak krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy”.
Prof. Joseph Mazzulli
