Eksperymentalny lek działa na główną słabość raka prostaty
Znaczna liczba mężczyzn w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie napotyka diagnozę raka prostaty, aw niektórych przypadkach nawracające guzy są tak odporne, że nie reagują na leczenie. Nowe badania mogły ustalić, dlaczego i potencjalnie jak zniszczyć te uparte guzy.
National Cancer Institute (NCI) szacuje, że w 2018 roku u 164,690 osób zostanie zdiagnozowany rak prostaty.
Sugerują, że ponad 11 procent mężczyzn otrzyma tę diagnozę w pewnym momencie ich życia.
Leczenie raka prostaty może obejmować radioterapię, terapię hormonalną i chemioterapię.
Niestety, w wielu przypadkach guzy, które powracają po początkowym leczeniu, w dużej mierze nie reagują na terapię.
W przełomowym badaniu naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) nie tylko wskazali czynniki, które powodują, że niektóre raki prostaty są tak odporne, ale także zidentyfikowali eksperymentalny lek, który może zneutralizować te mechanizmy obronne i wyeliminować guzy.
„Dowiedzieliśmy się”, mówi starszy autor badania, Davide Ruggero, „że komórki rakowe„ uzależniają się ”od syntezy białek, aby zaspokoić ich potrzebę szybkiego wzrostu, ale ta zależność jest również przyczyną: zbyt duża synteza białek może stać się toksyczna. ”
„Odkryliśmy molekularne ograniczenia, które pozwalają komórkom rakowym kontrolować swoje uzależnienie i pokazaliśmy, że jeśli usuniemy te ograniczenia, szybko wypalą się one pod presją ich własnej chciwości na białko”.
Odkrycia naukowców zostały opublikowane w czasopiśmie Science Translational Medicine.
Agresywne formy kontrolują syntezę białek
Wcześniejsze badania prowadzone przez Ruggero i innych badaczy ujawniły, że wiele typów raka jest „uzależnionych” od białek - zawierają one mutacje genetyczne, które sprzyjają szybkiej syntezie białek. Naukowiec wyjaśnia, że ten nadmiar może w rzeczywistości wywołać proces śmierci komórki.
Jest to część komórkowej odpowiedzi na stres, która obejmuje wszelkie zmiany zachodzące w komórce w wyniku ekspozycji na stresory w jej bezpośrednim otoczeniu.
Jednak nie wydaje się, aby to samo odnosiło się do odpornych komórek raka prostaty. Te, wyjaśniają Ruggero i zespół, często zawierają nie jedną, ale kilka mutacji genetycznych, które napędzają zwiększoną produkcję białka.
Jednak wbrew wszelkim oczekiwaniom nie powoduje to śmierci komórek w guzach raka prostaty. Dlatego naukowcy zapytali: w jaki sposób te nowotwory chronią własną integralność i jak możemy zakłócić ten mechanizm obronny?
Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy pracowali z myszami, które zostały genetycznie zmodyfikowane w celu rozwoju raka prostaty - w szczególności nowotworów prezentujących parę mutacji genetycznych występujących u prawie połowy wszystkich osób z opornym na leczenie rakiem prostaty.
Mutacje te sprzyjają nadekspresji onkogenu MYC (który sprzyja rozwojowi raka) i hamują ekspresję genu PTEN (który jest powiązany z supresją guza).
Jednak, ku zaskoczeniu zespołu, raki prostaty prezentujące te mutacje miały również niższy poziom syntezy białek - w przeciwieństwie do mniej agresywnych typów raka, które prezentowały tylko jedną mutację.
„Spędziłem 6 miesięcy, próbując zrozumieć, czy to się rzeczywiście dzieje, ponieważ wcale nie jest to, czego się spodziewaliśmy” - wyznaje współautorka badania, Crystal Conn.
Eksperymentalny lek na mózg okazuje się skuteczny
Conn zrozumiał w końcu, że pary mutacji, które kontrolują ekspresję MYC i PTEN, gdy są razem wzięte, aktywują również coś, co nazywa się „odpowiedzią rozwiniętego białka” na poziomie komórkowym.
Ta odpowiedź pozwala komórkom rakowym uodpornić się na stres komórkowy poprzez obniżenie poziomu syntezy białek. Czyni to poprzez przekształcenie białka zwanego eIF2a, które pomaga ułatwić produkcję białka, w inny rodzaj białka zwanego P-eIF2a. Ma to odwrotny skutek: ogranicza syntezę.
Dalsze analizy przeprowadzone na ludzkich guzach raka prostaty ujawniły, że wysokie poziomy P-eIF2a były silnym predyktorem negatywnych wyników zdrowotnych u pacjentów z odpornymi postaciami raka.
Dlatego naukowcy zdecydowali się pójść dalej i sprawdzić, czy blokowanie produkcji P-eIF2a zmieni odpowiedź komórek rakowych na stres komórkowy i uczyni je podatnymi na śmierć komórek.
Współpracowali z Peterem Walterem, również z UCSF, którego własny zespół naukowców odkrył, że cząsteczka określana jako zintegrowany inhibitor odpowiedzi na stres (ISRIB) może odwrócić skutki P-eIF2a.
ISRIB nie był wcześniej uważany za przydatne narzędzie w leczeniu raka. Zamiast tego Walter i jego laboratorium użyli go jako leku, który mógłby odwrócić skutki poważnych uszkodzeń mózgu u gryzoni.
Mechanizm, dzięki któremu to robi, polega jednak prawdopodobnie na zwiększeniu syntezy białek w dotkniętych neuronach.
„Piękna praca naukowa”
W nowym badaniu Conn i jej zespół podawali ISRIB myszom z rakiem prostaty. Przetestowali go również na liniach komórkowych ludzkiego raka prostaty in vitro.
Wyniki były obiecujące; cząsteczka przywróciła wysoki stopień syntezy białek w agresywnym raku z połączonymi mutacjami genetycznymi, narażając je w ten sposób na długotrwały stres komórkowy i wyzwalając apoptozę lub śmierć komórki.
Ponadto naukowcy zauważyli, że ISRIB nie wpływa na zdrowe komórki otaczające tkankę nowotworową.
Następnie zespół przeprowadził kilka eksperymentów na myszach, którym przeszczepiono ludzką tkankę raka prostaty - proces znany jako „heteroprzeszczepy pochodzące od pacjentów”.
Okazało się, że zwierzęta, które otrzymały próbki agresywnych guzów - z mutacjami MYC / PTEN - bardzo dobrze zareagowały na ISRIB, a ich guzy drastycznie się skurczyły.
Myszy, które otrzymały mniej agresywne przeszczepy guza raka prostaty, doświadczyły jedynie tymczasowego spowolnienia wzrostu guza.
„Razem te eksperymenty pokazują, że blokowanie sygnalizacji P-eIF2a za pomocą ISRIB zarówno spowalnia progresję guza, jak i zabija komórki, które już się rozwinęły lub z przerzutami stają się bardziej agresywne” - wyjaśnia Conn.
Współautor Peter Carroll dodaje: „To piękna praca naukowa, która może doprowadzić do pilnie potrzebnych nowatorskich strategii leczenia mężczyzn z bardzo zaawansowanym rakiem prostaty”.
