Parkinson's: czy to „brakujące ogniwo” może być przyczyną?
Naukowcy zidentyfikowali obecnie wadliwy proces komórkowy, który może być wspólny dla różnych postaci choroby Parkinsona i proponują mechanizm, przez który może prowadzić do choroby.
Proces ten obejmuje grupę lipidów lub cząsteczek tłuszczowych zwanych ceramidami, które znajdują się w błonach komórkowych i odgrywają ważną rolę w ich funkcji i strukturze.
Artykuł, który jest obecnie opublikowany w czasopiśmie Metabolizm komórkowy opisuje, jak zespół - z Baylor College of Medicine w Houston w Teksasie - dokonał nieoczekiwanego odkrycia w modelu muszki owocowej wadliwego stanu genów z objawami podobnymi do choroby Parkinsona.
Wcześniejsze badania zidentyfikowały geny i defekty komórek związane z chorobą Parkinsona i innymi zaburzeniami mózgu o podobnych objawach. Naukowcy sugerują, że ceramidy są „brakującym ogniwem”, które je łączy.
Starszy autor badań Hugo J. Bellen, profesor genetyki molekularnej i ludzkiej oraz neuronauki w Baylor College of Medicine, twierdzi, że „liczne geny” są związane z chorobą Parkinsona lub chorobami podobnymi do Parkinsona; niemniej jednak nadal niewiele wiadomo na temat tego, w jaki sposób te geny powodują te stany ”.
Choroba Parkinsona i Parkinsonizm
Choroba Parkinsona wpływa na ruch i będzie się nasilać z czasem. Jego typowymi objawami są drżenie, sztywność mięśni i powolność. Może również powodować objawy niemotoryczne, takie jak zaburzenia snu, depresja, lęk i zmęczenie.
Na świecie jest około 10 milionów ludzi z chorobą Parkinsona, z czego około 1 milion mieszka w Stanach Zjednoczonych.
Podczas gdy choroba występuje głównie po 50 roku życia, istnieje postać zwana wczesnym początkiem choroby Parkinsona, która rozwija się u młodszych ludzi.
Choroba rozwija się z powodu zniszczenia komórek nerwowych lub neuronów w części mózgu, która kontroluje ruch. Komórki wytwarzają substancję chemiczną zwaną dopaminą, która przenosi informacje między mózgiem a resztą ciała, które są ważne dla kontrolowania ruchu.
Parkinsonizm to ogólny termin określający stany, które dają objawy podobne do objawów choroby Parkinsona, w szczególności spowolnienie ruchów lub spowolnienie ruchowe, które jest „cechą definiującą”. Choroba Parkinsona jest najczęstszą przyczyną parkinsonizmu.
Model Parkinsonizmu u muszki owocowej
Badanie rozpoczęło się od badań nad ludzkim genem PLA2GA6. Wiadomo, że mutacje genu powodują parkinsonizm i inne zaburzenia obejmujące utratę tkanki mózgowej.
Poprzednie badania wykazały, że gen zawiera instrukcje tworzenia enzymu zwanego fosfolipazą. Enzym działa na fosfolipidy, grupę tłuszczów, o których wiadomo, że są ważnymi składnikami układu nerwowego, ale poza tym niewiele o nich wiadomo.
Aby zbadać skutki PLA2GA6 W komórkach naukowcy wykorzystali model parkinsonizmu, który powstaje w wyniku wyciszenia u muszki owocowej iPLA2-VIA, który jest muchowym odpowiednikiem ludzkiego genu.
Muchy pozbawione tego genu żyły o jedną trzecią dłużej niż zwykłe muchy, a ich komórki wykazywały podobne cechy jak komórki ludzkie PLA2G6 mutacje.
Naukowcy potwierdzili również, zgodnie z wcześniejszymi badaniami, że młode zmutowane muchy były zdrowe, ale wraz z wiekiem stopniowo rozwijały się neurodegeneracje.
Niedobory układu nerwowego
Odkryli również, że brak genu miał dwa inne skutki u much: potrzebowały więcej czasu na regenerację po fizycznym uderzeniu, a także wykazywały postępujące problemy z reakcją wzrokową. Oba efekty wskazywały na niedobory układu nerwowego.
Kiedy badali neurony w oczach zmutowanych much za pomocą mikroskopów elektronowych, naukowcy odkryli, że ich błony zawierały nieprawidłowe „wtrącenia” lub grudki, których nie było u zwykłych much.
Odkryli również kilka innych nieprawidłowości, w tym zniekształcone mitochondria i nienormalnie duże lizosomy. Mitochondria to przedziały wewnątrz komórek, które wytwarzają energię dla komórki. W chorobie Parkinsona często stwierdza się nieprawidłowości w mitochondriach.
Lizosomy to inny rodzaj przedziału wewnątrz komórek, które działają jako centra recyklingu zużytych materiałów komórkowych, w tym błon.
Patrząc na wszystkie te wyniki, wskazują one, że „ iPLA2-VIA gen jest ważny dla utrzymania właściwej struktury i kształtu błony ”- zauważa prof. Bellen.
Naukowcy założyli, że ponieważ iPLA2-VIA gen zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania enzymu działającego na fosfolipidy, więc bez genu napotkaliby problemy z fosfolipidami u much. To wyjaśniałoby wyniki.
Rola ceramidów
Jednak ku ich zdziwieniu badacze nie znaleźli tego, czego się spodziewali. Fosfolipidy u zmutowanych much zachowywały się normalnie.
Skoncentrowali się więc na innych lipidach i wtedy zauważyli nienormalnie wysoki poziom ceramidów w plikach, w których brakowało iPLA2-VIA gen.
Następnie podali niektórym zmutowanym muchom leki, które blokują produkcję ceramidów. Zespół odkrył, że w porównaniu z nieleczonymi zmutowanymi muchami leczone zmutowane muchy miały nie tylko niższy poziom ceramidów w swoich komórkach, ale także wykazywały zmniejszone objawy neurodegeneracji i kilka innych niedoborów układu nerwowego. Ich komórki miały również mniej nieprawidłowości w swoich lizosomach.
Dalsze badania ujawniły, że problem leży w odzyskiwaniu i recyklingu lipidów w ceramidach. Inny składnik komórki, zwany retromerem, znajduje i wyodrębnia lipidy, zanim dostaną się do lizosomów w celu recyklingu i wysyła je do błon. Jeśli lipidy nie zostaną wyekstrahowane, zostaną poddane recyklingowi, aby wyprodukować więcej ceramidu.
Jeśli retromer nie działa prawidłowo, poziom ceramidów wzrośnie, powodując sztywność błon komórkowych. To tworzy błędne koło, które dodatkowo wyłącza retromer, powodując dalszy wzrost poziomu ceramidów. Ostatecznie powoduje to neurodegenerację.
Inne linki i alfa-synukleina
W innej części badania zespół potwierdził, że zmutowane muchy miały niższy poziom białek retromerycznych zwanych VPS35 i VPS26. U zwykłych much przyczepiają się one do białka iPLA2-VIA i pomagają w stabilizacji funkcji retromeru.
Dalsze testy wykazały, że poprawa funkcji retromeru doprowadziła do zmniejszenia defektów obserwowanych u zmutowanych muszek owocówek, którym brakowało iPLA2-VIA gen. „Co ciekawe”, zauważa prof. Bellen, „mutacje w Vps35 gen powoduje również chorobę Parkinsona ”.
Naukowcy powtórzyli odkrycia, używając wyhodowanych w laboratorium zwierzęcych komórek mózgowych. Odkryli również, że wysoki poziom białka, często występującego w mózgu w chorobie Parkinsona, zwanego alfa-synukleiną, również powoduje dysfunkcję retromerów, duże lizosomy i wzrost poziomu ceramidów.
Naukowcy sugerują, że ich odkrycia ujawniają nowy związek między wcześniej niepowiązanymi cechami choroby Parkinsona.
„Uważamy, że nasza praca jest ważna, ponieważ wskazuje na potencjalny mechanizm prowadzący do parkinsonizmu i być może choroby Parkinsona”.
Prof. Hugo J. Bellen
